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Science報(bào)道白血病治療重大成果

日期:2015-04-03 08:54:34

 最近,麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院和弗吉尼亞大學(xué)的科學(xué)家們,設(shè)計(jì)出一種新型分子,可抑制難以治療的復(fù)發(fā)急性髓性白血病ALL)的發(fā)展。這種小分子是首次被設(shè)計(jì)用于特異性靶定致癌轉(zhuǎn)錄因子,以前被認(rèn)為是一個(gè)無成藥性(undruggable)靶標(biāo)。這種策略可以用來設(shè)計(jì)其他新的分子,特異性地抑制致癌轉(zhuǎn)錄因子。這一重要研究成果發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志。

 

轉(zhuǎn)錄因子是單個(gè)或多個(gè)蛋白的復(fù)合物,可調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄成信使RNA,并通過結(jié)合一個(gè)基因旁邊的基因組區(qū)域,調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子的突變可導(dǎo)致基因表達(dá)程序的改變,從而為新的致癌功能開路。雖然這些異常的轉(zhuǎn)錄因子是新的治療靶點(diǎn),但是阻斷非常專一的蛋白-蛋白相互作用是很復(fù)雜的,從而使得我們很難找到小分子或設(shè)計(jì)藥物治療這些癌癥。

 

本文共同第一作者、分子、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)副教授Lucio H. Castilla指出:“當(dāng)我們著眼于抑制劑時(shí),它們通常靶定一種酶或受體。在臨床試驗(yàn)中沒有轉(zhuǎn)錄因子抑制劑的好例子。在這里,我們利用在一組急性白血病患者中發(fā)現(xiàn)的突變轉(zhuǎn)錄因子的豐富知識(shí),設(shè)計(jì)出一種分子,可以特異性地僅靶定致癌突變。從而留下正常的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到DNA上,并修復(fù)基因的表達(dá)。”

 

急性骨髓性白血病可致使沉積在骨骼中的異常白細(xì)胞快速增長,并妨礙紅血細(xì)胞的生產(chǎn)。它是最常見的成人白血病形式,依據(jù)特定的遺傳亞群生存率將有所變化。典型的治療方法包括非選擇性化療,但這對某些人群來說是費(fèi)力的,尤其是老年人。靶定特定遺傳異常的治療方法,可能毒性較低并產(chǎn)生更好的結(jié)果。

 

16號(hào)染色體上具有一個(gè)倒位的AML患者(稱為inv16AML),通常對初始化療有反應(yīng),但小部分的病例可能發(fā)生復(fù)發(fā)。這些患者的白血病是由16號(hào)染色體上DNA序列的一個(gè)小倒位引起,該序列將控制生產(chǎn)血細(xì)胞的一個(gè)基因和一個(gè)肌肉生理相關(guān)的基因結(jié)合起來。當(dāng)正常的時(shí)候,核心結(jié)合因子-β(CBFB)蛋白通常與RUNX蛋白結(jié)合形成一種轉(zhuǎn)錄因子,可調(diào)節(jié)許多控制白細(xì)胞和紅細(xì)胞生產(chǎn)的基因。在伴inv16AML細(xì)胞中,CBFB基因與平滑肌肌球蛋白重鏈(SMMHC)基因融合在一起,并且CBFB-SMMHC融合蛋白的活性可導(dǎo)致白血病。

 

弗吉尼亞大學(xué)的化學(xué)教授John H. Bushweller博士,篩選了一個(gè)小分子文庫,發(fā)現(xiàn)分子AI-4-57可抑制RUNXCBFB-SMMHC的結(jié)合。然而,這種分子的活性不足以產(chǎn)生治療作用;僅僅通過治療一部分AML細(xì)胞,會(huì)使腫瘤復(fù)發(fā)并抵抗進(jìn)一步化療。

 

為了克服這個(gè)問題,CastillaBushweller共同合作,修改了特異性靶定突變轉(zhuǎn)錄因子(CBFB-SMMHC)的初始化合物,而留下由16號(hào)染色體其他拷貝產(chǎn)生的正常轉(zhuǎn)錄因子(CBFB),自由發(fā)揮其調(diào)節(jié)血細(xì)胞生產(chǎn)的作用。

 

利用該突變蛋白與正常蛋白之間的結(jié)構(gòu)差異,研究人員設(shè)計(jì)出一種新化合物,具有他們所尋求的作用。由于正常CBFB是單體,CBFB-SMMHC是低聚的,因此,他們開發(fā)了最初篩選化合物AI-4-57的一種雙價(jià)版本。經(jīng)過進(jìn)一步的完善,新藥物AI-10-49可延長伴inv16AML小鼠的生存率,并在體外成功治愈體取自患者的白血病細(xì)胞株。

 

麻省理工學(xué)院生物工程助理教授Angela N. Koehler在隨后一篇評(píng)論文章中寫道,多價(jià)策略可以作為新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)模板。這項(xiàng)研究也是靶定異常轉(zhuǎn)錄的靶向療法的一個(gè)概念證明,應(yīng)該會(huì)鼓舞研究人員開發(fā)其他直接法,來控制癌癥和其他疾病中的異常轉(zhuǎn)錄因子功能。”

 

Castilla研究團(tuán)隊(duì)接下來將更好地了解“新設(shè)計(jì)的分子如何指導(dǎo)表達(dá)CBFB-SMMHC的細(xì)胞死亡,而留下患者的正常細(xì)胞”。

 


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