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Nature重要成果:隨機(jī)突變是這樣來的

日期:2015-03-12 08:47:57

 DNA復(fù)制機(jī)器能夠以極快的速度和驚人的準(zhǔn)確性將正確的堿基(G-C A-T)配對(duì)形成DNA雙螺旋。它們能夠識(shí)別正確的堿基搭配,丟棄錯(cuò)誤的組合。不過,這些機(jī)器每復(fù)制10,000 -100,000 bp就會(huì)犯?jìng)€(gè)錯(cuò)誤,這個(gè)錯(cuò)誤如果不校正就會(huì)成為基因組突變。

 

研究者們幾十年來一直想知道,這些貌似隨機(jī)的錯(cuò)誤是如何產(chǎn)生的。一些人認(rèn)為,DNA堿基會(huì)在一瞬間改變形態(tài),讓復(fù)制機(jī)器把錯(cuò)誤的堿基對(duì)摻入DNA。但此前還沒人捕捉到這種微小的形態(tài)轉(zhuǎn)變。

 

日前,Duke大學(xué)的研究人員觀察到了這種極微小的堿基改變。在短短一瞬間,發(fā)生改變的堿基看起來像是另一個(gè)堿基。這種“量子悸動(dòng)”(quantum jitter)現(xiàn)象極為罕見,存在的時(shí)間也極短,但卻會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

 

這項(xiàng)發(fā)表在Nature雜志上的研究指出,量子悸動(dòng)的出現(xiàn)頻率與DNA復(fù)制錯(cuò)誤的頻率差不多,它們可能就是隨機(jī)突變的基礎(chǔ)。

 

DNA結(jié)構(gòu)本身就允許錯(cuò)誤發(fā)生,”Duke大學(xué)的Hashim M. Al-Hashimi教授說。“這些錯(cuò)誤非常關(guān)鍵,沒有它們生命就無法進(jìn)化。但如果這樣的錯(cuò)誤太多,基因突變就會(huì)脫離控制,使我們無法生存。量子悸動(dòng)將自發(fā)性突變的頻率調(diào)節(jié)得恰到好處。”

 

沃森和克里克1953年發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋之后,就曾預(yù)測(cè)堿基會(huì)改變形態(tài)并導(dǎo)致錯(cuò)配。近十年來人們獲得了DNA中發(fā)生錯(cuò)配的圖像,但還不清楚錯(cuò)配發(fā)生的具體機(jī)制以及決定錯(cuò)配出現(xiàn)頻率的因素。

 

研究人員使用一種NMR技術(shù)(NMR relaxation dispersion)來成像這些極為微小而且稍縱即逝的改變。Al-Hashimi實(shí)驗(yàn)室的研究生Isaac J. Kimsey設(shè)計(jì)了含有一個(gè)G-T錯(cuò)配的雙鏈DNA,隨后通過NMR技術(shù)檢測(cè)GT上的原子。

 

GT一般是不能配對(duì)的,因?yàn)樗鼈儽砻嫔斐龅臍湓颖舜藳_突。沃森和克里克之前的理論是,氫原子可能被推開而形成錯(cuò)配。Kimsey通過NMR技術(shù)首次在DNA雙鏈中獲得了這種原子重排的直接證據(jù)。研究顯示,RNA中也存在類似的現(xiàn)象。

 

這種微小的運(yùn)動(dòng)(量子悸動(dòng))耗費(fèi)大量的能量,堿基要嘗試差不多一萬次才能成功一次。成功之后的新形態(tài)也只能維持很短的時(shí)間(50-200微秒),隨后氫原子又會(huì)回到原來的位置。研究人員發(fā)現(xiàn),這種罕見狀態(tài)的出現(xiàn)頻率與聚合酶的錯(cuò)誤頻率差不多。

 

隨機(jī)突變是生命進(jìn)化的基礎(chǔ)也和癌癥發(fā)展有關(guān),這項(xiàng)研究闡明了隨機(jī)突變的基礎(chǔ),“我們可以利用這一點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物,誘使癌細(xì)胞或病毒更快出現(xiàn)復(fù)制錯(cuò)誤,使其突變脫離控制并最終死亡,”Kimsey說。

 


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