理論上說，腫瘤就是一支克隆軍隊(duì)，由原始癌細(xì)胞的大量副本所構(gòu)成。然而有一些腫瘤細(xì)胞的行為并不像復(fù)制本，它們不可預(yù)知的行為可以給治療造成一些問題。由于在腫瘤內(nèi)的一些癌細(xì)胞屈服于某些抗癌藥的同時(shí)，另一些癌細(xì)胞可以存活下來，一旦終止治療則會(huì)致使腫瘤復(fù)活。

在發(fā)表于2月26日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項(xiàng)研究中，洛克菲勒大學(xué)的研究人員在鱗狀細(xì)胞癌中追蹤了推動(dòng)這種可變脆弱性的罪魁禍?zhǔn)祝罕┞队诳拷[瘤血管聚集的免疫細(xì)胞發(fā)出的TGF-β信號(hào)下。

資深研究人員、洛克菲勒大學(xué)Robin Chemers Neustein哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育實(shí)驗(yàn)室主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Elaine Fuchs教授說：“癌癥干細(xì)胞是腫瘤及轉(zhuǎn)移灶的根源細(xì)胞，癌癥干細(xì)胞之所以能夠抵抗意圖消滅它們的治療方法原因有幾點(diǎn)。

我們的研究指出了緊密環(huán)繞皮膚癌癥干細(xì)胞的環(huán)境，尤其是暴露于TGF-β信號(hào)下的重要影響。最終，我們希望這一新見解可促成更好的方法，來防止這些可發(fā)生于皮膚、頭部、頸部、食道和肺臟，往往逃避治療、威脅生命的癌癥再度復(fù)發(fā)。”

她的研究小組將焦點(diǎn)放在了小鼠皮膚鱗狀細(xì)胞癌上。像許多正常的組織干細(xì)胞一樣，這些生成鱗狀細(xì)胞腫瘤的干細(xì)胞可以分為兩類：一些快速地分裂及增殖；另一些則較為緩慢。這引發(fā)了科學(xué)家們的思考：腫瘤中更為靜息的干細(xì)胞是否有可能逃避了抗癌藥物。

為了調(diào)查這種可能性，研究小組將目標(biāo)對(duì)準(zhǔn)了已知在許多健康組織中限制生長的TGF-β。該實(shí)驗(yàn)室以往的研究證實(shí)，正常皮膚細(xì)胞對(duì)TGF-β不產(chǎn)生反應(yīng)的小鼠容易形成快速生長的腫瘤。然而，與之相矛盾的是，在許多癌癥中TGF-β又促進(jìn)了轉(zhuǎn)移。研究人員想知道：TGF-β是如何發(fā)揮抑癌和促癌雙重作用的？

通過在正在形成的小鼠腫瘤中顯像TGF-β信號(hào)，研究人員發(fā)現(xiàn)位置最接近腫瘤血管的癌癥干細(xì)胞接收了TGF-β強(qiáng)信號(hào)，而更遠(yuǎn)的其他癌癥干細(xì)胞則未接收到信號(hào)。為了看看這種差異及其產(chǎn)生的影響，他們利用了一種紅色標(biāo)記來照亮暴露于TGF-β之下并做出響應(yīng)的細(xì)胞，并采用一種他們可以開啟的綠色遺傳標(biāo)記追蹤了這些干細(xì)胞的后代細(xì)胞。他們看到隨著時(shí)間的推移，響應(yīng)TGF-β的干細(xì)胞增殖越來越緩慢，但同時(shí)它們侵襲、分散及遠(yuǎn)離了腫瘤。相反的是，距離遙遠(yuǎn)而無法接收到TGF-β的癌癥干細(xì)胞則快速增殖，但它們侵襲性較小，生長為腫瘤團(tuán)塊。

Oshimori說：“通過將針對(duì)這些癌癥類型的一種常用化療藥物順鉑（cisplatin）注入到帶瘤小鼠體內(nèi)，我們測(cè)試了它對(duì)于耐藥的影響。盡管藥物殺死了大多數(shù)不響應(yīng)TGF-β的癌細(xì)胞，卻留下許多的響應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)停藥之時(shí)，存留的這些TGF-β響應(yīng)癌癥干細(xì)胞會(huì)重新生長出腫瘤。”

Fuchs說：“我們發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的TGF-β異質(zhì)性造成了一些快速分裂、加速腫瘤生長的癌癥干細(xì)胞，以及另一些侵襲周圍健康組織以及逃避治療的癌癥干細(xì)胞。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)可能認(rèn)為，像在TGF-β響應(yīng)細(xì)胞中看到的這種悠閑的細(xì)胞分裂，使得這些細(xì)胞有可能避開一些靶向快速分裂細(xì)胞的抗癌療法。盡管對(duì)于某些類型的抗癌藥物的確如此，我們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中抗氧化活性的改變對(duì)它們抵抗順鉑起更重要的作用。”

的確，當(dāng)研究小組比較TGF-β響應(yīng)細(xì)胞和不響應(yīng)細(xì)胞的表達(dá)基因時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)一組基因表達(dá)高度升高，這些基因編碼了一些生成及利用谷胱甘肽的酶。谷胱甘肽是細(xì)胞中一種重要的抗氧化劑及解毒物質(zhì)。這一意外的發(fā)現(xiàn)促使研究小組檢測(cè)了谷胱甘肽代謝的影響，得出的結(jié)論是這一代謝信號(hào)通路防止了TGF-β響應(yīng)細(xì)胞受到一些抗癌藥物以及氧化應(yīng)激的致命損傷。

“如果如我們?cè)谛∈笾凶C實(shí)的那樣，在人體內(nèi)TGF-β信號(hào)和抗氧化活性升高在使癌癥干細(xì)胞傾向于抵抗化療中發(fā)揮了相同的作用，這項(xiàng)研究工作或許為設(shè)計(jì)出一些新的療法以及組合兵團(tuán)來克服這種致命癌癥的耐藥問題奠定了基礎(chǔ)，”Fuchs說。