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廈門(mén)大學(xué)Nature子刊發(fā)表癌癥研究新成果

日期:2015-03-02 08:52:39

 來(lái)自廈門(mén)大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí),Yap整合Hippo信號(hào)及未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)阻止了肝臟過(guò)度生長(zhǎng)及腫瘤發(fā)生。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在219日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。

 

Hippo信號(hào)通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在進(jìn)化過(guò)程中非常保守,在多細(xì)胞動(dòng)物果蠅、小鼠、哺乳動(dòng)物中都存在Hippo。最早研究人員在果蠅中就發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)傳導(dǎo)路徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞大小,器官體積的主要信號(hào)通路,之后又有研究證明這條信號(hào)通路還調(diào)控了干細(xì)胞自我更新及組織再生,特別是與人類(lèi)的腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。

 

YapHippo信號(hào)通路下游的主要效應(yīng)因子,從果蠅到哺乳動(dòng)物高度保守。Yap能夠進(jìn)入細(xì)胞核,與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相互結(jié)合,啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)器官生長(zhǎng)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),Yap的異常表達(dá)與胃癌、肺癌等多種癌癥息息相關(guān)。

 

對(duì)真核細(xì)胞來(lái)說(shuō),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)承擔(dān)著新生蛋白質(zhì)的合成、折疊、修飾和轉(zhuǎn)運(yùn)。另外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也是脂質(zhì)合成和細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的主要部位。各種生理和病理因素如缺血缺氧、營(yíng)養(yǎng)剝奪、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子缺失、蛋白質(zhì)糖基化和二硫鍵形成受阻,氧化應(yīng)激及其病毒細(xì)菌感染等均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。

 

ERS時(shí)ER內(nèi)蛋白質(zhì)超過(guò)了ER的蛋白質(zhì)折疊或降解能力,導(dǎo)致ER畸變蛋白質(zhì)聚集,就會(huì)引起未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。UPR通過(guò)相關(guān)感受器發(fā)出一系列的調(diào)節(jié)信號(hào)用以提高ER的折疊能力,加快錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白的降解,限制mRNA翻譯速度以減輕客戶蛋白負(fù)荷。近來(lái)多種證據(jù)支持人類(lèi)和小鼠URP可保持ER內(nèi)穩(wěn)態(tài)和阻止細(xì)胞凋亡,這一機(jī)制可能是多種疾病的病原學(xué)基礎(chǔ)。

 

在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物Hippo直系同源物Mst1/2或調(diào)控因子WW45喪失,可導(dǎo)致ER相關(guān)的UPR顯著擴(kuò)大。有趣的是,采用?;切苋パ跄懰幔?span lang="EN-US">Tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)抑制UPR,可通過(guò)促進(jìn)Hippo下游效應(yīng)因子Yap出核及降解來(lái)抑制Mst1/2突變驅(qū)動(dòng)的肝臟過(guò)度生長(zhǎng)及腫瘤形成。YapUPR活化以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的必要條件。

 

研究人員發(fā)現(xiàn)在UPR適應(yīng)階段,PERK激酶- eIF2α軸激活了Yap,而持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的Hippo信號(hào)則在一個(gè)負(fù)反饋環(huán)中觸動(dòng)組裝GADD34/PP1復(fù)合物,抑制Yap并促進(jìn)了凋亡。重要的是,他們?cè)谙喈?dāng)一部分的人類(lèi)肝細(xì)胞癌(HCC)中發(fā)現(xiàn)了與Yap激活相關(guān)的UPR信號(hào)下調(diào)。

 

由此,研究人員得出結(jié)論:Yap整合HippoUPR信號(hào)控制了肝臟的大小和腫瘤發(fā)生。

 


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