Cell:讓HIV插翅難逃
日期:2015-02-03 08:52:53
加州理工學院Caltech的研究人員根據HIV躲避抗體的機制,開發了中和能力比天然抗體強一百倍的免疫分子,為人們提供了設計HIV藥物的新途徑。這項研究發表在一月二十九日的Cell雜志上。
“我們現在可以制造真正強力的HIV藥物,這些藥物不僅可以在低濃度下起作用,還可以迫使病毒突變使其更容易被消滅,”Pamela Bjorkman教授說。“給HIV患者使用這種藥物有望清除他們體內的病毒。”
人體免疫系統能夠成功應對大多數病毒,但對HIV沒什么效果。研究人員認為,這主要是因為HIV表面的spike太少密度太低。從病毒表面刺出的每個spike由三個蛋白亞基組成,是中和性抗體的作用靶標。絕大多數病毒擁有數以百計的spike,但HIV只有10-20個,spike之間的平均距離特別長。
對于捕捉病毒的天然抗體而言,上述距離是很重要的??贵w是用雙臂抓住目標的Y形蛋白,如果spike過于稀疏,抗體就只能有一個臂與之結合。這樣的連接比較弱,spike突變很容易讓抗體無效。
為此,Bjorkman等人用廣譜綜合性抗體的病毒結合部分(Fab),構建了能用雙臂抓緊一個spike的分子。他們并沒有構建Y形抗體,而是用DNA把廣譜綜合性抗體的Fab連接起來。
研究人員用不同長度的DNA連接Fab,并篩選出中和效果最好的分子,然后根據DNA的長度推算Fab之間的最佳距離。此外,他們還測試了不同的Fab組合。研究顯示,兩個不同抗體的Fab連接起來效果最好,中和HIV的能力比天然抗體高10到1,000倍,連接DNA的最佳長度在40到62bp之間。
隨后,研究人員將DNA鏈換成長度相當的蛋白鏈(12個拷貝的TPR結構域),得到完全由蛋白組成的試劑。這些試劑可以在低濃度下起作用,成本低副作用小。研究人員正在大量制造這種試劑,以便在人源化小鼠模型里進行測試。
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