【第46期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選

日期：2025-07-07 15:03:17

01.靶點 SGLT2
應用：1型糖尿病治療
來源：Adjunct-to-insulin therapy using SGLT2 inhibitors in youth with type 1 diabetes: a randomized controlled trial.Nat Med,2025 Jun 06

圖源：10.1038/s41591-025-03723-6[1]

《Nature Medicine》雜志發表了一項名為“ATTEMPT”的臨床試驗研究，探討了SGLT2抑制劑（如達格列凈）作為胰島素輔助療法在青少年1型糖尿病患者中的應用效果與安全性。研究發現，達格列凈可顯著降低患者的腎小球濾過率（mGFR），緩解腎小球高濾過狀態，同時降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，延長血糖在目標范圍內的時間，且不增加低血糖風險。此外，患者體重顯著減輕，胰島素劑量未顯著變化。整個試驗期間，達格列凈組僅發生一例輕度糖尿病酮癥酸中毒（DKA），顯示了該藥物在青少年患者中的良好安全性。該研究為1型糖尿病的臨床管理提供了新的治療思路，有望改善患者血糖控制并預防糖尿病腎病的發生。

02.靶點 Ccl9
應用：肝癌治療
來源：Hepatocyte-specific C-C motif chemokine ligand 9 signaling promotes liver fibrosis progression in mice.Hepatology,2025 May 09

圖源：10.1097/HEP.0000000000001393[2]

天津醫科大學腫瘤醫院李悅國教授團隊在《Hepatology》雜志發表研究，揭示了肝細胞源性Ccl9在肝纖維化中的調控機制。研究發現，Ccl9在受損肝細胞中表達上調，受轉錄因子Myc調控，通過與受體Ccr1結合，一方面促進巨噬細胞浸潤和M1型極化，增強炎癥反應；另一方面激活肝星狀細胞，增強Wnt信號通路，加速膠原沉積。實驗表明，敲除Ccl9或使用中和抗體可顯著緩解肝纖維化。此外，Ccl9在肝癌患者中高表達，提示其可能兼具抗纖維化和肝癌預防的潛力。

03.靶點 PARP12
應用：病毒性疾病治療
來源：PARP12-mediated mono-ADP-ribosylation as a checkpoint for necroptosis and apoptosis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Jun 17

圖源：10.1038/s41591-025-03723-6[3]

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心袁鈞瑛院士團隊在《PNAS》發表研究，揭示了PARP12通過單ADP核糖基化修飾調控細胞死亡與抗病毒免疫的新機制。研究發現，PARP12特異性靶向激酶RIPK1和RIPK3，促進細胞程序性壞死（necroptosis），同時抑制細胞凋亡（apoptosis）。此外，PARP12還負調控干擾素誘導下的干擾素刺激基因表達。在流感病毒感染的動物模型中，Parp12基因敲除小鼠顯示出更強的抵抗力，肺部細胞壞死程度減輕，病毒載量降低。該研究為程序性細胞死亡提供了新的分子檢查點，并為流感等病毒性疾病的治療提供了潛在新靶點。

04.靶點 NR2F2
應用：乳腺癌治療
來源：Inhibition of NR2F2 restores hormone therapy response to endocrine refractory breast cancers.Sci Transl Med,2025 Jun 04

圖源：10.1126/scitranslmed.adk7786[4]

紀念斯隆凱特琳癌癥中心Sarat Chandarlapaty實驗室在《Science Translational Medicine》發表研究，揭示了孤兒核受體NR2F2在調控乳腺癌內分泌治療耐藥中的關鍵作用。研究通過CRISPR/Cas9篩選發現NR2F2是維持NF1基因敲除細胞存活的關鍵基因，其缺失可恢復耐藥乳腺癌細胞對內分泌治療的敏感性，而過表達則誘導耐藥。進一步研究發現NR2F2是MAPK通路的下游效應因子，通過與雌激素受體（ER）直接相互作用或競爭結合染色質，重塑ER的染色質分布，并與多個轉錄共調控因子及染色質重塑因子相互作用，調控ER的轉錄活性。在多種內分泌耐藥模型中，NR2F2的敲除或抑制顯著恢復了對內分泌治療的敏感性，且與氟維司群聯合使用可有效逆轉耐藥表型。該研究為克服乳腺癌內分泌治療耐藥提供了新的靶點和治療策略。

05.靶點 ERCC6
應用：骨肉瘤治療
來源：A Dual Approach with Organoid and CRISPR Screening Reveals ERCC6 as a Determinant of Cisplatin Resistance in Osteosarcoma.Adv Sci (Weinh),
2025 Jun 06

圖源：10.1002/advs.202500632[5]

中南大學湘雅二醫院黎志宏和任曉磊團隊在《Advanced Science》發表研究，發現ERCC6是骨肉瘤順鉑耐藥性的關鍵調控因子。研究利用患者來源的骨肉瘤類器官（OSO）模擬耐藥性，并通過RNA測序和CRISPR篩選確定ERCC6的作用。實驗表明，敲低ERCC6可顯著增強骨肉瘤細胞對順鉑的敏感性，并通過與HNRNPM相互作用，調控PI3K/AKT信號通路及BAX前體mRNA的選擇性剪接，促進細胞凋亡。這些發現不僅揭示了骨肉瘤順鉑耐藥的新機制，還為開發克服耐藥性的潛在治療靶點提供了重要依據。

06.靶點 PIP5K1A
應用：肝細胞癌治療
來源：PIP5K1A Suppresses Ferroptosis and Induces Sorafenib Resistance by Stabilizing NRF2 in Hepat ocellular Carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 May 23

圖源：10.1002/advs.202504372[6]

復旦大學附屬中山醫院夏景林教授團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示磷脂酰肌醇4-磷酸5-激酶1α（PIP5K1A）在肝細胞癌（HCC）中的作用機制。研究發現，PIP5K1A在HCC中高表達并與不良預后相關。PIP5K1A通過競爭性結合Kelch樣ECH相關蛋白1（KEAP1）的Kelch結構域，破壞KEAP1-NRF2相互作用，穩定NRF2蛋白并促進其核易位，激活下游抗氧化基因（如SLC7A11、GPX4），抑制肝癌細胞鐵死亡。此外，PIP5K1A敲低可增強肝癌細胞對索拉非尼誘導鐵死亡的敏感性，而其特異性抑制劑ISA-2011B與索拉非尼聯用顯著抑制腫瘤生長。該研究為提高索拉非尼及其他鐵死亡誘導劑在HCC中的療效提供了新靶點。

07.靶點 NPNT
應用：肺纖維化（IPF）治療
來源：Nephronectin (NPNT) is a Crucial Determinant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Modulating Cellular Senescence via the ITGA3/YAP1 Signaling Axis.Adv Sci (Weinh),2025 May 30

圖源：10.1002/advs.202501956[7]

哈爾濱醫科大學藥學院楊寶峰院士團隊梁海海課題組在《Advanced Science》發表研究，揭示細胞外基質蛋白Nephronectin（NPNT）通過ITGA3/YAP1信號軸調控細胞衰老，抑制特發性肺纖維化（IPF）進展。研究發現，IPF患者和肺纖維化小鼠模型中NPNT表達缺失，導致Ⅱ型肺泡上皮細胞（AT2）衰老加速，釋放大量衰老相關分泌表型（SASP），促進基質沉積和成纖維細胞分化。NPNT通過與ITGA3結合，抑制Hippo上游激酶LATS1和MOB1的活化，減少YAP1降解并促進其核易位，維持線粒體穩態。此外，研究還發現七葉皂苷（Escin）可增加NPNT表達，減少衰老細胞數量，抑制SASP和基質沉積，為IPF治療提供了潛在藥物靶點。

08.靶點 FZD8
應用：促皮膚創面愈合藥物研究
來源：Peptide RL-QN15 Regulates Functions of Epidermal Stem Cells to Accelerate Skin Wound Regeneration via the FZD8/β-catenin Axis.Exploration,2025 June 08

圖源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/EXP.20240090[8]

昆明醫科大學基礎醫學院楊新旺團隊在《Exploration》期刊發表研究，揭示活性肽RL-QN15通過靶向表皮干細胞膜受體FZD8，激活Wnt/β-catenin信號通路，調控表皮干細胞功能，從而加速皮膚創面修復再生。研究發現，RL-QN15能夠促進表皮干細胞的增殖、遷移和上皮向間充質轉化，并維持其干性。該研究不僅闡明了RL-QN15促進皮膚再生的分子機制，還發現了FZD8作為皮膚創面再生修復的關鍵治療靶點，為開發新型促皮膚創面愈合藥物提供了理論基礎。

09.靶點 RUNX1、SLAMF3（LY9）
應用：結直腸癌肝轉移治療
來源：RUNX1/SLAMF3 Axis Drives Immunosuppression to Contribute to Colorectal Cancer Liver Metastasis by Blocking Phagocytosis and Depleting C1QC+ Tumor-Associated Macrophages.Adv Sci (Weinh),2025 May 31

圖源：10.1002/advs.202506641[9]

四川大學生物治療全國重點實驗室梁淑芳教授團隊在《Advanced Science》發表研究，揭示了RUNX1/SLAMF3信號軸在結直腸癌肝轉移（CRLM）中的重要作用。研究發現，轉錄因子RUNX1直接調控SLAMF3表達，進而抑制巨噬細胞的吞噬功能，促進M2型巨噬細胞積聚，形成免疫抑制微環境。SLAMF3敲降可促進巨噬細胞由M2型向M1型轉化，并增強C1qc?腫瘤相關巨噬細胞的富集，同時減少CD8? T細胞耗竭。此外，RUNX1和SLAMF3在肝轉移患者中高表達，與較差的預后相關。該研究為CRLM的治療提供了新的潛在靶點。

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靶點	重組蛋白	貨號
Ccl9	Recombinant Mouse C-C motif chemokine 9 (Ccl9), partial	CSB-RP091194m
ERCC6	Recombinant Human DNA excision repair protein ERCC-6 (ERCC6), partial	CSB-MP007774HU
NPNT	Recombinant Human Nephronectin (NPNT)	CSB-MP016019HU
NR2F2	Recombinant Human COUP transcription factor 2 (NR2F2)	CSB-MP016057HU
PARP12	Recombinant Human Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP12 (PARP12)	CSB-EP875642HU
PIP5K1A	Recombinant Human Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 alpha (PIP5K1A)	CSB-MP859110HU
RUNX1	Recombinant Human Runt-related transcription factor 1 (Runx1)	CSB-EP020592HU
SLC5A2	Recombinant Human Sodium/glucose cotransporter 2 (SLC5A2)-VLPs	CSB-MP021679HU
LY9	Recombinant Human T-lymphocyte surface antigen Ly-9 (LY9), partial	CSB-MP884511HU
FZD8	Recombinant Human Frizzled-8 (FZD8), partial	CSB-MP880970HU1

參考文獻
[1]Adjunct-to-insulin therapy using SGLT2 inhibitors in youth with type 1 diabetes: a randomized controlled trial.Nat Med,2025 Jun 06
[2]Hepatocyte-specific C-C motif chemokine ligand 9 signaling promotes liver fibrosis progression in mice.Hepatology,2025 May 09
[3]PARP12-mediated mono-ADP-ribosylation as a checkpoint for necroptosis and apoptosis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Jun 17
[4]Inhibition of NR2F2 restores hormone therapy response to endocrine refractory breast cancers.Sci Transl Med,2025 Jun 04
[5]A Dual Approach with Organoid and CRISPR Screening Reveals ERCC6 as a Determinant of Cisplatin Resistance in Osteosarcoma.Adv Sci (Weinh),
2025 Jun 06
[6]PIP5K1A Suppresses Ferroptosis and Induces Sorafenib Resistance by Stabilizing NRF2 in Hepat ocellular Carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 May 23
[7]Nephronectin (NPNT) is a Crucial Determinant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Modulating Cellular Senescence via the ITGA3/YAP1 Signaling Axis.Adv Sci (Weinh),2025 May 30
[8]Peptide RL-QN15 Regulates Functions of Epidermal Stem Cells to Accelerate Skin Wound Regeneration via the FZD8/β-catenin Axis.Exploration,2025 June 08
[9]RUNX1/SLAMF3 Axis Drives Immunosuppression to Contribute to Colorectal Cancer Liver Metastasis by Blocking Phagocytosis and Depleting C1QC+ Tumor-Associated Macrophages.Adv Sci (Weinh),2025 May 31

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