在线日韩日本国产亚洲丨少妇伦子伦情品无吗丨欧美性猛交xxxx免费看蜜桃丨精品人妻系列无码一区二区三区丨亚洲精品无码不卡在线播放

Your Good Partner in Biology Research

B7-H6:NK細胞免疫檢查點的關鍵配體,重塑腫瘤免疫治療新格局

日期:2025-06-23 16:51:05

B7-H6,也稱為自然細胞毒性觸發受體3配體1(Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Ligand 1, NCR3LG1),是B7免疫共刺激/抑制分子家族中一個獨特的成員。它不組成性表達于正常組織,但在多種腫瘤細胞表面顯著高表達,并可由炎癥或感染信號誘導表達于免疫細胞和受損組織細胞。作為自然殺傷細胞(NK)關鍵活化性受體NCR3(NKp30)的主要功能性配體,B7-H6是介導NK細胞識別“非己”和“危險”信號、啟動細胞毒性殺傷的核心分子開關。其在腫瘤免疫逃逸中的核心作用,以及在感染免疫和炎癥調節中的潛在功能,使其成為當前腫瘤免疫治療和免疫調節藥物研發的前沿靶點。


1. B7-H6的結構、表達調控與核心功能機制

1.1 分子結構與受體結合特異性

B7-H6具有典型的B7家族胞外結構域:一個N端免疫球蛋白可變區樣結構域(IgV)和一個近膜免疫球蛋白恒定區樣結構域(IgC)。IgV結構域是結合NKp30的關鍵區域,決定了相互作用的特異性和親和力。其跨膜結構域將其錨定在細胞膜上,胞內結構域較短,提示其信號傳遞主要依賴于NKp30下游通路。B7-H6與NKp30的結合是高度特異性的,這種相互作用是NK細胞活化的重要觸發點。

1.2 動態表達調控

B7-H6的表達受到嚴格調控,在正常組織中極少表達,但在特定病理狀態下可被多種因素強烈誘導:

組成性高表達于多種腫瘤:廣泛存在于實體瘤(如結直腸癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、淋巴瘤、膠質瘤等)和血液腫瘤(如白血病、淋巴瘤)細胞表面,是重要的腫瘤相關抗原。

誘導性表達:

(1)治療與應激誘導: 化療、放療、熱休克及細胞因子(TNF-α)等治療/應激因素顯著上調B7-H6。

(2)整合應激反應(ISR): 關鍵誘導通路,由PERK介導eIF2α磷酸化驅動。被特定藥物(HIV蛋白酶抑制劑、毒胡蘿卜素Tg)和病毒感染(如HCMV)利用。

(3)表觀遺傳調控: HDAC3上調促進表達(可被HDAC抑制劑阻斷);BRD4結合啟動子區并與JMJD6協同,招募轉錄機器促進轉錄(可被BET抑制劑JQ1阻斷)。

(4)轉錄因子驅動: 癌基因c-Myc直接上調B7-H6表達,兩者在多種腫瘤中表達正相關。

(5)炎癥信號: TLR配體及炎癥因子(TNF-α, IL-1β)可誘導特定免疫細胞(如炎性單核細胞、中性粒細胞)表達。

可溶性形式 (sB7-H6):通過蛋白酶切割或選擇性剪接產生,存在于血清和體液中。sB7-H6是重要的免疫抑制分子,能競爭性結合NKp30,阻斷膜型B7-H6介導的NK細胞活化,其血清水平與腫瘤負荷和不良預后相關。

1.3 雙重核心功能:腫瘤內在促癌效應與NK細胞活化調節

1.3.1 腫瘤內在促癌信號通路

B7-H6不僅是配體,其表達本身在腫瘤細胞內激活多條關鍵促生存、增殖和轉移的信號通路:

Ras/MEK/ERK通路: B7-H6誘導MEK、ERK和HIF-1α的磷酸化。激活的ERK1/2轉位入核,促進癌細胞存活、增殖、遷移和分化。B7-H6下調會抑制該通路。

PI3K/AKT通路: B7-H6激活PI3K/AKT信號。其下調會抑制該通路,影響細胞存活和代謝。

STAT3通路: B7-H6誘導STAT3活化,促進腫瘤發生。其下調會減少RNMT和c-Myc等STAT3下游效應分子的水平。

1.3.2 NK細胞活化的關鍵配體

激活NK細胞殺傷: 腫瘤細胞表面的膜型B7-H6與NK細胞表面的活化性受體NKp30結合,是觸發NK細胞殺傷的關鍵“激活信號”之一。

● 信號轉導: 結合導致NKp30胞內區ITAM(免疫受體酪氨酸激活基序)被Src家族激酶磷酸化,進而招募并激活Syk/ZAP70激酶。

● 下游通路激活:

PLCγ 裂解PIP2產生IP3和DAG,導致細胞內Ca2+濃度升高和PKC激活。

PI3K 產生PIP3,激活Akt等效應分子。

激活Vav,進而激活小G蛋白Rac,通過PAK1-MEK-ERK級聯激活MAPK通路。

B7-H6結合NKp30 誘導細胞裂解示意圖

圖:B7-H6結合NKp30 誘導細胞裂解示意圖 [1]


2. B7-H6與疾病

2.1 B7-H6與炎癥

B7-H6在炎癥條件下可被誘導表達于非腫瘤細胞(如CD14?CD16?促炎單核細胞和中性粒細胞),并分泌可溶性形式(sB7-H6)。在膿毒癥中,膜結合型B7-H6(mB7-H6)通過結合NKp30激活NK細胞,加劇早期全身炎癥反應綜合征(SIRS),導致高死亡率;而外泌體來源的sB7-H6則阻斷NKp30信號通路,抑制NK細胞功能,促進代償性抗炎反應綜合征(CARS)階段的免疫麻痹,同樣增加患者死亡風險。革蘭陰性菌感染特異性地誘導sB7-H6產生,其機制可能與TLR4-TRIF通路相關。B7-H6的雙向免疫調節作用(促炎/抑炎)共同加劇膿毒癥病理進程,提示其動態監測可作為膿毒癥預后分層的新指標 [2]

2.2 B7-H6與小細胞肺癌(SCLC)

B7-H6在SCLC中呈現獨特的雙向免疫調節作用 [3]:其高表達與無進展生存期(PFS)延長及免疫浸潤增加呈正相關,但與NK細胞活化呈負相關。機制上,B7-H6的膜結合形式可通過結合NKp30激活NK細胞抗腫瘤活性,而可溶性形式則抑制NK功能。相較于PD-L1,B7-H6在SCLC中表達更高且具有腫瘤特異性(正常組織幾乎不表達),是極具潛力的免疫治療新靶點(如ICI、CAR-T等)。但其動態表達模式、化療響應性及與可溶性形式的平衡需進一步研究。

2.3 B7-H6與T淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL)

B7-H6在T-LBL中首次被發現存在核轉位現象(依賴核定位信號NLS及轉運蛋白XPO-5/6),其表達與乳酸脫氫酶升高、ECOG評分、B癥狀等不良預后因素顯著相關,但受強化化療方案影響未直接關聯患者生存率 [4]。功能上,B7-H6通過雙重機制驅動疾病:① 膜/質型B7-H6(占比38.5%)可作為免疫治療靶點(NKp30-CAR-T體外有效清除腫瘤);② 細胞核型B7-H6可能通過非免疫途徑(如調控RAG-1基因)促進腫瘤發生,組蛋白去乙酰化酶抑制劑可抑制其表達。研究表明B7-H6是T-LBL潛在預后標志物及治療靶標,但其促腫瘤機制需進一步解析。

2.4 B7-H6與B細胞淋巴瘤(B-NHL)

B7-H6在B細胞淋巴瘤中高表達且驅動惡性進展:其敲除通過抑制STAT3通路(降低STAT3/ERK1/2磷酸化)顯著抑制腫瘤增殖(下調Survivin/PCNA/c-Myc)、阻滯G0/G1期(調控Cyclin D1-CDK4/6-Rb-p21軸)、促進凋亡(降低Bcl-2/Bcl-xL、升高Bax/Bad、激活Caspase-8/3)并增強化療敏感性;同時抑制轉移(下調MMP-2/9)。研究表明B7-H6通過STAT3信號軸協同調控淋巴瘤核心惡性表型,是潛在治療靶點 [5]

2.5 B7-H6與肝細胞癌(HCC)

B7-H6在HCC中的表達與腫瘤體積正相關,低mRNA水平預示更好生存率 [6];功能上,敲除B7-H6可顯著抑制HCC細胞增殖、遷移和侵襲,阻滯細胞周期于G1期,并下調癌基因c-Myc/c-Fos及周期蛋白cyclin D1。機制上,B7-H6通過NKp30互作在HBV相關炎癥微環境中加劇肝損傷(如IL-32上調),同時直接調控腫瘤生物學行為,提示其兼具炎癥介導與癌基因雙重角色,是HCC潛在預后標志物及免疫治療靶點(如B7-H6-CAR-T)。


3. B7-H6的藥物研發現狀

根據數據庫顯示,B7-H6靶向藥物的研發現狀仍處于早期臨床驗證和適應癥探索擴展階段。其中,進展最快的是由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim GmbH)開發的BI 765049,目前處于臨床I期。BI 765049是一種新型免疫球蛋白G(IgG)樣T細胞銜接器(TcE)(雙特異性抗體),其作用機制是通過同時結合T細胞表面的CD3和腫瘤細胞表達的B7-H6,激活T細胞并誘導其對腫瘤細胞的殺傷,目前主要在以胃癌、結直腸癌等B7-H6高表達率的消化道腫瘤中進行臨床探索。此外,靶向B7-H6的嵌合抗原受體T細胞療法療法(例如CAR-T和CAR-NK)以及單抗藥物也在進一步驗證中。

藥物 藥物類型 適應癥 在研機構 最高研發階段
BI-765049 雙特異性T細胞結合器 結腸癌、胰腺導管腺癌、直腸癌、胃癌、頭頸部腫瘤、肝癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、晚期惡性實體瘤、轉移性結直腸癌 Boehringer Ingelheim GmbH 臨床I期
B7-H6 Targeted CAR-T(Adicet) CAR-T 腫瘤 Adicet Bio, Inc. 臨床前
WO2023104062 單克隆抗體 感染、腫瘤 Hefei TG ImmunoPharma Co., Ltd
肥天港免疫藥物有限公司
藥物發現
WO2023147404 CAR-NK 免疫系統疾病、感染、腫瘤 Rutgers State University of New Jersey 藥物發現

表 B7-H6藥物研發管線(數據來源于Pharmsnap)


4. B7-H6靶向治療的未來展望

B7-H6作為腫瘤特異性抗原(正常組織低表達、腫瘤高表達),是癌癥免疫治療的理想靶點。未來需多維度推進其靶向治療:優化CAR-T/CAR-NK療法(如CAR-NK避免T細胞自相殘殺,優化CAR結構增強特異性與功能);聯合化療/放療誘導腫瘤B7-H6表達以提升敏感性;深入解析其調控機制(如MYC等轉錄因子作用)、B7H6/NKp30軸及膜/可溶性形式與免疫微環境互作;加速BiTE/ITE等新型療法的臨床轉化(如ITE與抗PD-1聯合試驗);最終推動其從臨床前研究向高效低毒的癌癥治療方案跨越。



參考文獻:

[1] Lee S, Kim JH, Jang IH, et al. Harnessing B7-H6 for Anticancer Immunotherapy: Expression, Pathways, and Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2024;25 (19).

[2] Matta J, Baratin M, Chiche L, et al. Induction of B7-H6, a ligand for the natural killer cell-activating receptor NKp30, in inflammatory conditions. Blood. 2013;122 (3):394-404.

[3] Thomas PL, Groves SM, Zhang YK, et al. Beyond Programmed Death-Ligand 1: B7-H6 Emerges as a Potential Immunotherapy Target in SCLC. J Thorac Oncol. 2021;16 (7):1211-1223.

[4] Yuan L, Sun L, Yang S, et al. B7-H6 is a new potential biomarker and therapeutic target of T-lymphoblastic lymphoma. Ann Transl Med. 2021;9 (4):328.

[5] Wu F, Wang J, Ke X. Knockdown of B7-H6 inhibits tumor progression and enhances chemosensitivity in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Int J Oncol. 2016;48 (4):1561-70.

[6] Chen L, Feng J, Xu B, et al. B7-H6 expression in human hepatocellular carcinoma and its clinical significance [corrected]. Cancer Cell Int. 2018;18:126.


主站蜘蛛池模板: 成人影院yy111111在线观看| 精品国产乱码久久久久久浪潮| 欧美色综合天天久久综合精品| 无码人妻一区二区三区免费| 亚洲中文字幕无码人在线| 日本边添边摸边做边爱喷水 | 无遮无挡三级动态图| 国产熟妇疯狂4p交在线播放| 久久激情综合狠狠爱五月| 丝袜高潮流白浆潮喷在线播放 | 成人h动漫精品一区二区无码| 美女裸体自慰在线观看| 插鸡网站在线播放免费观看| 国语自产拍精品香蕉在线播放| 日韩欧美亚洲中文乱码| 免费乱码人妻系列无码专区| 在线看亚洲十八禁网站| 一卡二卡三卡视频| 69久久国产露脸精品国产| 无码东京热一区二区三区| 粉嫩极品国产在线观看| 欧美性猛交99久久久久99按摩| 久久综合亚洲鲁鲁五月天| 波多野结衣爽到高潮大喷| 国产精品美女乱子伦高潮| 伊人久久大香线蕉无码| 一个人看的日本hd免费| 中国熟妇牲交视频| 久久精品成人免费国产片小草| 国产做a爰片久久毛片a片美国| 精品欧美一区二区在线观看| 红杏亚洲影院一区二区三区| 天天爽夜夜爽人人爽从早干到睌 | 97久久超碰成人精品网站| 国产午夜精品av一区二区麻豆| 久久国产劲爆∧v内射| 仙踪林果冻传媒一区二区| 少妇高潮惨叫久久久久电影| 国产丝袜视频一区二区三区| 无码中文字幕日韩专区| av在线亚洲欧洲日产一区二区|