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MSTN:肌肉疾病靶向治療的關鍵靶點

日期:2025-05-21 11:15:11

近期,KerosTherapeutics,Inc公布了KER-065針對杜氏肌營養不良癥患者的積極1期臨床試驗結果,首次驗證了其在神經肌肉疾病患者中的安全性。KER-065是一種靶向ActivinA、MSTN(肌肉生長抑制素)和TGF-β信號通路的重組蛋白類藥物,通過抑制這些靶點發揮治療作用。其適應癥覆蓋神經系統疾病、內分泌與代謝疾病、遺傳病與畸形(如杜氏肌營養不良癥)及皮膚/肌肉骨骼疾病等,有望突破傳統單靶點藥物在肌肉萎縮性疾病中的療效限制。為更好地理解KER-065的潛在機制,深入探究MSTN的生物學背景及其在疾病中的作用至關重要。


1. MSTN的背景介紹

肌肉生長抑制素(Myostatin, MSTN),又稱生長分化因子8(GDF-8),是轉化生長因子β(TGF-β)超家族的關鍵成員,對骨骼肌生長起負調控作用。早在比利時藍牛和皮埃蒙特牛中,就因MSTN基因突變出現肌肉肥大現象 [1,4,11],且人類中MSTN功能缺失突變也與先天性肌肉過度增生相關 [7],凸顯其在肌肉發育調控中的關鍵地位。除肌肉領域外,MSTN還深度參與骨骼代謝、脂肪沉積以及胰腺等多器官的生理與病理進程。

MSTN基因在物種間高度保守,其編碼前體蛋白經蛋白酶切割后釋放活性結構域,并與激活素Ⅱ型受體(ACVR2A/ACVR2B)結合以傳遞信號 [2,7]。在畜禽育種實踐中,MSTN編輯技術已被廣泛用于培育高瘦肉率品種,如敲除MSTN的綿羊、豬和雞均展現出顯著的肌肉增長態勢 [6,12,14]。


2. MSTN作用機制與信號通路

2.1 核心信號通路

MSTN主要通過經典TGF-β信號通路抑制肌肉生長,其活性形式與ACVR2型受體結合后,招募激活素受體樣激酶(ALK4/5/7),進而磷酸化Smad2/3蛋白,最終抑制成肌細胞增殖與分化 [2,7]。此外,MSTN還能借助非Smad通路,包括ERK1/2、p38MAPK等 [7,12],對肌肉代謝進行精準調控。例如,在C2C12肌細胞內,MSTN通過抑制AKT信號通路阻斷肌管肥大進程,而MSTN敲除操作則會激活AKT,促進肌肉生長 [7];在牛成肌細胞中,MSTN突變致使Smad2/3磷酸化水平下降,同時上調BMP信號通路,推動成骨分化 [13]。

2.2 組織特異性調控

  • 肌肉發育: 在骨骼肌中呈現高表達狀態,對衛星細胞活化和肌纖維肥大發揮抑制作用。研究顯示,敲除MSTN的小鼠和綿羊肌纖維數量及直徑均顯著增長 [6,12]。
  • 骨骼與脂肪: 同源蛋白GDF11能激活BMP信號促進成骨,然而MSTN自身卻通過抑制成骨細胞分化以及促進破骨細胞生成,引發骨量減少 [7]。在脂肪代謝方面,MSTN抑制脂肪細胞分化,其突變與畜禽脂肪沉積量降低存在關聯 [13]。
  • 胰腺病理:MSTN基因突變的犢牛會發生胰腺腺泡細胞壞死以及炎癥細胞浸潤,從而引發致死性胰腺炎,為MSTN參與胰腺穩態調控提供了有力證據 [1]。

3. MSTN相關疾病

3.1 肌肉萎縮與肌病

MSTN 過度表達與杜氏肌營養不良(DMD)、衰老相關肌少癥等肌肉萎縮疾病密切相關。阻斷MSTN信號可改善小鼠模型的肌肉功能 [3,7]。臨床試驗中,抗MSTN抗體在DMD患者中顯示肌肉體積增加,但功能改善有限 [3]

3.2 代謝性疾病

MSTN 抑制胰島素信號,其血清水平與肥胖、2 型糖尿病呈正相關。在豬模型中,MSTN編輯減少脂肪沉積,改善葡萄糖代謝 [13,14]。

3.3 骨骼疾病

MSTN通過抑制成骨細胞活性和促進破骨細胞生成參與骨質疏松。敲除MSTN的綿羊表現出骨密度增加,而抑制GDF11(與MSTN共享受體)則導致骨強度下降 [7]。


4. MSTN藥物研究進展

近期MSTN藥物研發取得了一定進展,抗體類藥物如Apitegromab、Emugrobart、Trevogrumab等都處于不同階段的臨床試驗中,它們通過不同的機制抑制MSTN的活性,以治療多種疾病如脊髓性肌萎縮癥、肥胖、面肩肱型肌營養不良癥等。小分子抑制劑及其他類型藥物方面也有多條管線在研,已進入臨床階段的整理如下表:

藥物 藥物類型 在研適應癥(疾病名) 在研機構 最高研發階段
Apitegromab 單克隆抗體 脊髓性肌萎縮 | 萎縮 | 青少年脊髓性肌萎縮癥 | II型脊髓性肌萎縮 | 肥胖 | 肌肉生長抑制素相關的肌肉肥大 Scholar Rock, Inc. 申請上市
他特西普α Fc融合蛋白 脊髓性肌萎縮 | 肥胖 Biohaven Pharmaceuticals, Inc. | Biohaven Ltd. 臨床3期
Emugrobart 單克隆抗體 脊髓性肌萎縮 | 面肩肱型肌營養不良 | 肥胖 | 神經肌肉疾病 Hoffmann-La Roche, Inc. | Genentech, Inc. | Roche Holding AG 臨床2/3期
AAV1-FS344 腺相關病毒基因治療 杜氏肌營養不良癥 | 包涵體肌炎 Milo Biotechnology LLC | Nationwide Children's Hospital 臨床2期
Trevogrumab 單克隆抗體 肥胖 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床2期
EL-22 益生菌 肥胖 MOA Life Plus Co., Ltd. 臨床1期
KER-065 重組蛋白 神經肌肉疾病 | 肥胖 | 杜氏肌營養不良癥 Keros Therapeutics, Inc. 臨床1期

5. MSTN相關產品

盡管MSTN抑制劑在動物模型中效果顯著,其臨床轉化依然面臨挑戰,如脫靶效應、遞送效率、安全性等。華美生物提供MSTN相關重組蛋白、抗體和ELISA試劑盒 ,旨在幫助科研工作者進行MSTN作用機制與臨床轉化方向的研究,以推動MSTN靶向療法在肌肉疾病和畜禽育種中的應用。


參考文獻:

[1] Yang, M., Wei, Z., Zhou, X., et al. (2020). A Fatal Case of MSTN Mutation Calf Pancreatitis. Preprints.

[2] Maeta, K., Farea, M., Nishio, H., & Matsuo, M. (2023). A novel splice variant of the human MSTN gene encodes a myostatin-specific myostatin inhibitor. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 14, 2289-2300.

[3] Campbell, C., et al. (2017). Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy: Results of a randomized, placebo-controlled clinical trial. Muscle & Nerve, 55(4), 458-464.

[4] Grobet, L., Martin, L. J. R., Poncelet, D., et al. (1997). A deletion in the bovine myostatin gene causes the double-muscled phenotype in cattle. Nature Genetics, 17(1), 71-74.

[5] McPherron, A. C., Lawler, A. M., & Lee, S. J. (1997). Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-β superfamily member. Nature, 387(6628), 83-90.

[6] Guo, R., Wang, H., Meng, C., et al. (2023). Efficient and Specific Generation of MSTN-Edited Hu Sheep Using C-CRISPR. Genes, 14(6), 1216.

[7] Suh, J., Kim, N. K., Lee, S. H., et al. (2020). GDF11 promotes osteogenesis as opposed to MSTN, and follistatin, a MSTN/GDF11 inhibitor, increases muscle mass but weakens bone. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(9), 4910-4920.

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[12] Eom, K.-H., Kwon, D.-H., Kim, Y.-C., et al. (2024). Novel Mammalian Ubiquitous Promoter Isolated from Bovine MSTN Gene Promoter. Preprints.

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