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前沿靶點速遞:每周醫學研究精選(二十三)

日期:2024-12-19 10:31:26

靶點:TMEM132B
應用:酒精使用障礙的潛在靶點
來源:The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14
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(圖源:10.1016/j.cell.2024.09.006.[1])
 
    酒精是全球消費量最大、濫用程度最高的精神活性藥物,但驅動酒精作用及其在大腦中相關行為的分子機制仍是一個謎。作者發現了一種跨膜蛋白 TMEM132B,可促進細胞表面的 GABAAR 表達,減緩受體失活,并增強酒精對受體的變構作用,其研究結果發布在cell上。在 TMEM132B 敲除 (KO) 小鼠或 TMEM132B I499A 敲入 (KI) 小鼠中,TMEM132B-GABAAR 相互作用被特異性消除,GABAergic 傳遞減少,酒精誘導的 GABAAR 介導電流增強在海馬神經元中減弱。從行為上講,酒精的抗焦慮和鎮靜/催眠作用顯著降低,強迫性、暴飲暴食樣酒精消費顯著增加。研究揭示了 GABAAR 輔助亞基,確定 TMEM132B-GABAAR 復合物是大腦中的主要酒精靶點,并為酒精相關行為提供了機制見解。


靶點:CD36
應用:慢性阻塞性肺病(COPD)治療的潛在靶點
來源:Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.
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(圖源:10.1016/j.xcrm.2024.101732.[2])
 
    COPD是一種嚴重危害公眾健康的重大疾病,目前的治療方法無法阻抑疾病進展。作者發現脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL) 介導的脂肪分解與肺上皮細胞特異性 CD36 過度表達之間形成了正反饋回路,從而導致疾病進展。肺上皮細胞中 CD36 的基因缺失和 ATGL 或 CD36 的藥理學抑制可有效降低 COPD 發病機制并促進小鼠肺再生。從機制上講,破壞 ATGL-CD36 環可挽救 Z-DNA 結合蛋白 1 (ZBP1) 誘導的細胞壞死性凋亡并恢復 WNT/β-catenin 信號傳導。這項研究揭示了ATGL誘導的脂解作用促使肺上皮細胞中CD36特異性高表達,進而加速ZBP1介導的肺上皮細胞程序性壞死,并損害COPD中的肺再生能力,表明通過靶向ATGL-CD36-ZBP1信號軸進行COPD治療干預具有潛在可行性。
 

靶點:CD49F
應用:肝癌臨床標志物
來源:Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
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(圖源:10.1016/j.ccell.2024.10.008.[3])
 
    腫瘤起始細胞(TIC)因其逃避抗腫瘤免疫的能力可能是癌癥免疫治療失敗的原因。作者通過對肝癌(HCC)類器官和球形細胞系進行轉錄組和表位的細胞索引測序(CITE-seq),研究發現CD49f是HCC中一個高效的TIC標記物,CD49f-high TIC與腫瘤微環境中的中性粒細胞形成互惠環,賦予TIC CD155依賴的免疫特權以逃避免疫殺傷。抗PD-1/CD155治療能有效消除TIC,并在HCC中顯示出良好療效。此外,CD49f-high TIC通過CCL4/STAT3信號傳導逃避CD8+ T細胞的細胞毒性,而CD155的表達損害了HCC中的抗PD1/PD-L1治療反應。研究揭示了腫瘤免疫逃避的新機制,并為HCC中CD155阻斷與抗PD-1/PD-L1治療相結合提供了理論依據。
 

靶點:GDF15
應用:腫瘤免疫治療靶點
來源:Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
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(圖源:10.1038/s41586-024-08305-z.[4])
 
    GDF15是一種在腫瘤微環境中高表達的細胞因子,它通過抑制T細胞活性和遷移幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊。這種“免疫隱身”能力可能是許多患者對免疫治療無反應的原因。研究嘗試通過中和GDF15來恢復T細胞的抗腫瘤活性,使用中和抗體visugromab結合免疫檢查點抑制劑nivolumab進行治療,結果顯示這種聯合療法在一些對PD-1或PD-L1治療無效的患者中實現了腫瘤縮小甚至完全緩解。這一發現為解決免疫耐藥問題提供了新的研究路徑。


靶點:FAM210A
應用:肥胖及其代謝疾病潛在治療靶點
來源:Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.
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(圖源:10.2337/db24-0294.[5])
 
    研究文章指出,FAM210A在肥胖相關代謝紊亂中發揮關鍵作用。脂肪組織的過度沉積會導致肥胖及相關代謝疾病,如2型糖尿病和脂肪肝。棕色脂肪通過燃燒脂肪促進全身代謝,是治療肥胖及其代謝疾病的重要研究方向。FAM210A作為一種線粒體蛋白,在棕色脂肪產熱中不可或缺,通過調控線粒體蛋白酶YME1L控制膜動力蛋白OPA1的切割,促進冷刺激引起的線粒體膜結構重塑。研究表明,FAM210A在高脂飲食誘導的肥胖中通過調控棕色脂肪發揮積極作用,可緩解肥胖引發的脂肪肝、脂肪炎癥、系統性糖耐受及胰島素抵抗等代謝紊亂,為基于棕色脂肪治療肥胖及其代謝疾病提供了新的科學依據。


靶點:TLR7
應用:基于性別的神經退行性疾病潛在治療靶點
來源:Tlr7  drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.
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(圖源:10.1126/science.adk7844.[6])
 
    來自Weill Cornell醫學研究所的Li Gan團隊在《Science》上發表的研究文章揭示了性別通過性染色體和性腺的相互作用顯著影響與年齡和阿爾茨海默病相關的脫髓鞘過程。研究發現,TLR7驅動了雄性特異性的免疫反應,為性別導向的神經退行性疾病治療提供了新思路。研究表明,性別差異、脫髓鞘、性別和阿爾茨海默病理之間的相互作用復雜,TLR7是一個重要的調控分子,介導了雄性特異性的干擾素反應和髓鞘丟失。這些發現為開發基于性別的神經退行性疾病治療策略提供了新思路。


靶點:DGC
應用:肌營養不良癥的潛在治療靶點
來源:Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.
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(圖源:10.1038/s41586-024-08310-2.[7])
 
    西湖大學研究團隊在《Nature》上發表的研究文章中,首次揭示了肌營養不良癥核心蛋白——肌營養不良蛋白糖蛋白復合體(DGC)的高分辨率結構,填補了該領域近三十年的空白。這一突破性發現不僅為理解肌營養不良癥的發病機制提供了新的見解,還為開發基因治療方案提供了重要線索。通過冷凍電鏡技術,研究團隊解析了DGC復合體的結構,揭示了其在細胞膜上的“橋”狀結構和關鍵蛋白組分的排列,顛覆了以往的認知,為肌營養不良癥的治療帶來了新的希望。


靶點:AP-1
應用:膠質母細胞瘤(GBM)的潛在治療靶點
來源:Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.
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(圖源:10.1126/sciadv.adn4306.[8])
 
    一篇發表在《Science Advances》上的研究文章揭示了膠質母細胞瘤(GBM)的腫瘤區域異質性及雙靶點精準治療策略。研究發現,浸潤的腫瘤細胞更表現為少突膠質細胞前體樣(OPC-like)狀態,而非星形膠質細胞樣(AC-like)狀態。激活蛋白1(AP-1)在所有GBM狀態下均高活性,而BACH1轉錄因子在腫瘤邊緣區域上調。聯合抑制AP-1和BACH1能更有效地抑制腫瘤進展并延長小鼠生存期,為GBM治療提供了新的思路。


參考文獻:
[1]  The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14.
[2]  Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.
[3]  Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4]  Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
[5]  Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.
[6]  Tlr7  drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.
[7]  Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.
[8]  Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.


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