酪氨酸蛋白激酶 -- 亟待探索的抗腫瘤靶點(diǎn)
日期：2022-10-13 14:15:49
2001年，第一個激酶抑制劑伊馬替尼獲得FDA批準(zhǔn)成功上市，代表著激酶類藥物在分子靶向癌癥治療領(lǐng)域中取得了重要突破。最近，發(fā)表在Nature子刊 Nature Reviews Drug Discovery 的一篇名為“Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design”（IF：84.69）的文章，回顧了激酶藥物在過去20年來的發(fā)展史并分析了激酶藥物在腫瘤治療中的前景及發(fā)展趨勢。那么，什么是激酶？激酶有哪些類型？它們又為何被認(rèn)為在抗腫瘤領(lǐng)域“前景光明”？
1. 什么是激酶？
激酶（kinase）是一種催化高能供體分子（如ATP）轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)到特定靶分子（底物）的酶，該過程稱為磷酸化。目前常見的激酶產(chǎn)品大致分為以下四類: 蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突變型激酶，其中，蛋白激酶為最常見且體系最龐大的激酶族群。蛋白激酶（protein kinases，簡稱PK）是一種通過將磷酸基附加到其他蛋白質(zhì)上來修飾蛋白質(zhì)功能的酶。它們是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵控制者，也是細(xì)胞內(nèi)大部分生命過程的重要參與者，因此在健康和疾病方面早已被作為癌癥治療干預(yù)的靶點(diǎn)。
2. 什么是蛋白質(zhì)磷酸化？
蛋白質(zhì)磷酸化是調(diào)節(jié)和控制蛋白質(zhì)活力和功能的最基本、最普遍，也是最重要的機(jī)制。蛋白質(zhì)磷酸化是指蛋白激酶催化的將ATP上的一個磷酸基轉(zhuǎn)移到具有游離羥基(-OH)基團(tuán)的底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基（絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸）上的過程，產(chǎn)物是磷蛋白和ADP。大多數(shù)激酶作用于絲氨酸或蘇氨酸，而有些則專門作用于酪氨酸，這兩類酸磷酸化的酶和功能不同，但也有些雙功能的酶可以同時作用于三者，如MEK（促絲裂原活化蛋白激酶激酶mitogen-activated proteinkinase kinase, MAPKK）。其中，酪氨酸磷酸化過程不僅能夠變構(gòu)以及激活蛋白質(zhì)的活力，其更重要的功能是結(jié)合蛋白提供一個結(jié)構(gòu)基因，以促進(jìn)其和其他蛋白質(zhì)相互作用而形成多蛋白復(fù)合體。蛋白復(fù)合體形成后進(jìn)一步促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化。周而復(fù)始，由最初蛋白質(zhì)磷酸化所產(chǎn)生的信號就像這樣一步步轉(zhuǎn)下去。
因此，酪氨酸磷酸化和多蛋白復(fù)合體的形成就構(gòu)成了細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制，而催化蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化的酶--酪氨酸激酶(tyrosine kinases)成為了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和控制細(xì)胞生長的關(guān)鍵分子。酪氨酸激酶和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化在腫瘤的發(fā)生和生長中也起了決定性的作用。許多抗腫瘤藥物的研制都著眼于此類分子。
3. 蛋白激酶的類型
現(xiàn)今已發(fā)現(xiàn)的蛋白激酶約有500多種，圖1的樹狀圖描述了人類蛋白質(zhì)激酶的完整超家族成員之間的關(guān)系。根據(jù)其磷酸化的底物氨基酸殘基，將其分為5類：酪氨酸（Tyr）蛋白激酶、絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶、組氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶以及天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。其中，酪氨酸蛋白激酶因為在細(xì)胞內(nèi)信號通路的調(diào)控過程中占據(jù)著重要地位而被廣泛研究。
圖1 人類蛋白激酶全超家族的系統(tǒng)發(fā)育樹 [1]
4. 酪氨酸蛋白激酶與藥物研發(fā)
酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）是一類能催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，共同特征是其羧基端具有典型的PTK結(jié)構(gòu)域，該酶可催化自身或底物磷酸化，在細(xì)胞生長、增殖、分化中具有重要作用。迄今發(fā)現(xiàn)的酪氨酸蛋白激酶中多數(shù)是屬于致癌RNA病毒的癌基因產(chǎn)物，也可由脊椎動物的原癌基因產(chǎn)生。
酪氨酸蛋白激酶可分為受體型與非受體型。常見的受體型酪氨酸蛋白激酶（RTK）主要包括表皮生長因子受體（EGFR）家族、胰島素受體家族、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族以及成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族等。受體型酪氨酸蛋白激酶的異常激活與新生血管生成、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
表1 受體酪氨酸蛋白激酶分類及其適應(yīng)癥
| 受體家族 | 受體 | 適應(yīng)癥 |
|---|---|---|
| 表皮生長因子受體家族(Epidermal growth factor receptor, EGFR) | HER1、HER2、HER3、HER4 | 非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤 |
| 胰島素受體家族 (Insulin receptor, InsR) |
IGF-I、IGF-Ⅱ、INSR、INSRR | 乳腺癌、頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、血液腫瘤 |
| 血小板衍化生長因子受體家族(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) | PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R、SCFR、FLK2、FLT3 | 高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、肥大細(xì)胞癥、胃腸道間質(zhì)瘤、上皮細(xì)胞腫瘤、白血病 |
| 成纖維細(xì)胞生長因子受體家族（Fibroblast growth factor receptor, FGFR) | FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 | 血管生成 |
| 血管內(nèi)皮生長因子受體家族（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR） | VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4 | 肺癌、肝癌、卵巢癌、 |
| 肝細(xì)胞生長因子受體家族（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR） | HGFR、MSPR | 乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌、腎癌 |
| Tie 家族血管生成素受體 | Tie1 、Tie2、TEK | 毛細(xì)血管母細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、胃腺癌細(xì)胞、肝細(xì)胞癌 |
非受體酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明確與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)的是四個家族：ABL家族、JAK家族、SRC家族以及FAK家族。
表2 非受體酪氨酸蛋白激酶分類及其適應(yīng)癥
| 受體家族 | 受體 | 適應(yīng)癥 |
|---|---|---|
| ABL家族 | ABL1、ARG | 慢性髓細(xì)胞白血病 |
| ACK家族 | ACK1、TNK1 | 前列腺癌、肺癌、乳腺癌 |
| CSK家族 | CSK、MATK | 淋巴瘤 |
| FAK家族 | FAK、PYK2 | 乳腺癌、肝癌 |
| FES家族 | FES、FER | 肺癌、肝癌 |
| FRK家族 | FRK、BRK、SRMS | 腦膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌 |
| JAK家族 | JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 | 白血病、淋巴瘤、骨髓纖維化 |
| SRC-A家族 | SRC、FGR、FYN、YES1 | 腦膠質(zhì)瘤、胰腺癌、前列腺癌 |
| SRC-B家族 | BLK、HCK、LCK、LYN | 乳腺癌、肺腺癌、非小細(xì)胞肺癌 |
| TEC家族 | TEC、BMX、BTK、ITK、TXK | 前列腺癌、乳腺癌和腎細(xì)胞癌 |
| SYK家族 | SYK、ZAP70 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 |
靶向酪氨酸激酶的藥物分為抗體類和小分子抑制劑。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)有87款小分子激酶抑制劑獲得批準(zhǔn)，在FDA批準(zhǔn)的71款的小分子激酶抑制劑中大部分為酪氨酸蛋白激酶抑制劑（表3），而腫瘤學(xué)正是其最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。此外，SMKIs臨床試驗信息顯示，目前大約有110種新型激酶正在作為靶點(diǎn)進(jìn)行研究，獲批激酶抑制劑的約45個靶點(diǎn)僅占人類激酶組的30%左右，表明該類藥物仍有大量未被開發(fā)的領(lǐng)域等待探索 [2]。
表3 FDA批準(zhǔn)的酪氨酸蛋白激酶抑制劑
| 靶向激酶 | 藥物名稱 |
|---|---|
| ALK | Alectinib, Crizotinib, Brigatinib, Lorlatinib, Ceritinib |
| Bcr-Abl | Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib, Imatinib |
| BTK | Acalabrutinib, Ibrutinib, Zarubrutinib |
| C-Met | Crizotinib, Cabozantinib |
| EGFR | Erlotinib, Afatinib, Gefitinib, Dacomitinib, Osimertinib Neratinib |
| JAKs | Ruxolitinib, Baricitinib, Tofacitinib |
| PDGFR | Lenvatinib, Nintedanib, Ponatinib, Regorafenib, Imatinib |
| RET | Lenvatinib, Regorafenib, Sunitinib, Vandetanib |
| SRC | Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib |
| VEGFR | Axitinib, Lenvatinib, Regorafenib, Pazopanib, Nintedanib, Sorafenib, Sunitinib |
| FGFR | Nintedanib, Erdafitinib |
| c-Kit | Pexidartinib, Avapritinib |
| FLT3 | Gelteritinib, Sunitinib |
參考文獻(xiàn)：
[1] Manning G, Whyte D B, Martinez R, et al. The Protein Kinase Complement of the Human Genome[J]. Science, 2002, 298(5600).
[2] Attwood M M, Fabbro D, Sokolov A V, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design[J]. Nature reviews drug discovery, 2021, 20(11).
