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Cancer Cell專題:癌癥表觀遺傳學

日期:2014-10-16 09:25:25

 

癌癥中的基因調控與反調控一直是人們關注的熱點,現在這一領域已經取得了很大的進展。Cell旗下的Cancer Cell雜志本月特別推出專題,推薦了四篇有代表性的癌癥表觀遺傳學文章。

 

癌癥基因組測序表明,染色質修飾蛋白在多種癌癥中頻繁突變。其中,染色質重塑復合體SWI/SNF (BAF)的突變特別普遍,存在于20%的人類癌癥中。這些突變一般是功能缺失性的,并非直接的治療靶標。因此人們的主要目標是鑒定突變造成的缺陷,并闡明其中的機制。這篇綜述通過近年來的數據,展示了上述突變是如何引起SWI/SNF復合體異常,進而導致癌癥相關缺陷的。另外,文章還探討了在此基礎上進行癌癥治療的可能性。

 

眾所周知,啟動子的DNA甲基化會沉默基因,這種表觀遺傳學修飾也是目前甲基化抑制劑的治療靶標。實際上,基因體甲基化與基因表達正相關,不過人們還不清楚它們的具體功能。這項研究顯示,甲基化抑制劑地西他濱(5-Aza-CdR)不僅能活化抑癌基因,還能下調過表達的癌基因,許多受到影響的基因與c-MYC調控的代謝過程有關。地西他濱的這種下調作用,是通過使基因體DNA去甲基化實現的。要恢復相關基因的高水平表達,需要DNMT3B介導的重新甲基化。由此可見,甲基化抑制劑也會影響基因體甲基化,使致癌性的基因過表達正常化。這項研究為人們直觀展現了,基因體甲基化與轉錄之間的因果關系。

 

近來,人們在大約50%的兒童高級別膠質瘤(pHGG)中鑒定到了兩種頻發突變:組蛋白變體H3.3中的K27MG34R/V突變。在臨床和生物學上,這兩種突變代表著不同的pHGG亞群。其中H3.3 K27M突變的負面影響更大,會使抑制性的組蛋白表觀遺傳學標記(H3K27me3)全面減少。這項研究顯示,H3.3 K27M突變會異常招募PRC2復合體,抑制建立H3K27me3的甲基轉移酶EZH2。研究人員進行了染色質免疫沉淀、二代測序和全基因組重亞硫酸鹽測序,他們發現H3K27me3水平下降和DNA低甲基化共同起作用,在K27M 突變的pHGG中激活基因表達。

 

DNMT3A編碼一種de novo DNA甲基轉移酶,大約30%的正常核型急性髓系白血病(AML)都存在DNMT3A的體細胞突變。絕大多數這樣的突變是雜合的,主要影響催化區域的R882R882H最常見)。研究顯示,與野生型(WT)相比,R882H DNMT3A的甲基轉移酶活性減少了約80%。在體外混合WTR882H DNMT3A,不會影響WT活性。但在細胞中共表達兩種蛋白,WT的酶活性會受到顯著抑制,難以形成活性四聚體。研究指出,R882H發生突變的AML細胞,de novo甲基轉移酶活性嚴重減少,基因組中特定CpG區域的甲基化水平降低。

 


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