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Cancer Res揭示癌細胞生存關鍵因子

日期:2014-09-17 09:04:22

 

來自蘇州大學的研究人員在新研究中證實,TP53誘導的糖酵解和凋亡調節因子(TIGAR)通過調控凋亡和自噬癌細胞生存發揮了雙重作用。相關論文發表在915日的《癌癥研究》(Cancer research)雜志上。

 

表柔比星(epirubicin)是一種細胞周期非特異性的蒽環類抗腫瘤藥,主要作用部位是細胞核,作用機制是其能夠與DNA結合,抑制核酸的合成和有絲分裂。該藥是臨床常用的一種廣譜抗腫瘤藥,對惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌以及消化道、泌尿道腫瘤等均有較好療效。但近年來發現的臨床副作用制約了表柔比星的應用,如何提高表柔比星的療效、降低其用量和副作用成為臨床亟待解決的問題。

 

TIGAR2006年發現的一個p53下游的直接靶基因,其編碼蛋白與6-磷酸果糖激酶-2PFK-2)二磷酸酶區域的結構和功能相似,能夠降解細胞內的2,6-二磷酸果糖而對糖酵解產生抑制作用,同時對細胞凋亡也具有調節作用。TIGAR通過抑制腫瘤細胞的糖酵解途徑,促進糖代謝更多地流向磷酸戊糖途徑,增加還原型輔酶II的水平,降低細胞內活性氧(ROS)的水平。TIGAR是維持腫瘤細胞氧化還原狀態平衡的重要因子。此外,研究還發現在缺氧條件下也可以與線粒體內己糖激酶2HK2)相互作用,促進細胞的有氧呼吸,以利于腫瘤存活。

 

在這篇文章中,研究人員發現在用表柔比星治療的肝癌或肺癌細胞中,TIGAR水平以劑量及時間依賴性方式增高。沉默TIGAR可以促進表柔比星誘導ROS水平增高及提高細胞凋亡率,而異位添加NADPH或乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine)則可阻斷這一效應。在小鼠異種移植物實驗中,研究人員證實TIGAR沉默與致瘤性下降以及化療敏感性增高相關聯。

 

此外,他們還證實TIGAR沉默還可促進表柔比星誘導自噬活化,同樣異位添加NADPH可以阻斷這一效應。值得注意的是,研究人員發現TIGAR沉默還使得表柔比星得以介導mTOR信號通路失活。在TIGAR沉默細胞中采用遺傳或藥物方法來抑制自噬則可促進表柔比星誘導的凋亡。

 

這些研究結果揭示出響應化療TIGAR通過抑制凋亡和自噬,對腫瘤細胞存活發揮了雙重影響。新研究為提高表柔比星等化療藥物的敏感性提供了一個潛在的新藥物靶點。

 


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