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使病變細胞“以子之矛攻子之盾”

日期:2014-09-04 09:07:51

 

最近,在一項最終可能產生很多新藥的研究中,佛羅里達大學斯克里普斯研究所(TSRI)的科學家們,采用一種化學方法,將病變細胞轉化為獨特的生產地點,合成可治療一類肌營養不良癥的分子。

 

TSRI教授Matthew Disney稱:“我們使用細胞作為反應器,把一種致病缺陷作為催化劑,在一個病變細胞中合成治療藥物。因為治療藥物僅在病變細胞內合成,因此化合物可以提供非常特異性的治療方法,只在疾病存在的時候才起作用。這意味著,我們能夠以一種非常有選擇性和精確的方式,通過前所未有的方法,來治療許多疾病。”

 

這項有前途的研究發表在2014827日的《德國應用化學》雜志(Angewandte Chemie,2014年最新影響因子11.336)。

 

靶定RNA重復序列

 

一般來說,低分子量的化合物可以通過血腦屏障,而較大的、較高分子量的化合物往往更加有效。然而,在這項新的研究中,當小分子與細胞(表達一個RNA缺陷,如強直性肌營養不良癥中發現的缺陷)中的靶點結合時,會變成強大的抑制劑。

 

2型強直性肌營養不良癥,一種相對溫和和罕見的漸進性肌肉衰弱疾病,是由一類稱為“四核苷酸重復”的RNA缺陷而引起的,其中一系列四核苷酸重復次數比正常遺傳密碼中的多。在這種情況下,一個胞嘧啶-胞嘧啶-尿嘧啶-鳥嘌呤(CCUG)重復可與蛋白質MBNL1結合,使其無效,從而導致RNA剪接異常,反過來引起疾病。

 

在這項研究中,科學家開發的一對小分子“模塊”可結合到活細胞中缺陷的相鄰部分,從而將這些群組集合在一起。在這些條件下,鄰接部分彼此接觸,如Disney描述的“永遠手牽手”。一旦建立了連接,小分子就緊密地結合到缺陷上,從而在分子水平上有效地逆轉疾病缺陷。

 

本文第一作者、研究助理Suzanne Rzuczek稱:“當這些化合物在細胞中集合時,它們的有效性比小分子本身大1000倍,比我們最活躍的先導化合物大100倍。這是第一次在活細胞中得以驗證。”

 

點擊化學

 

Disney及其同事所使用的基本過程被稱為“點擊化學Click chemistry)”——由諾貝爾得主、TSRI化學家K. Barry Sharpless發明的一個過程,通過自然生產化合物差不多的方法,將小單元或模塊組合在一起,來產生化學物質。

 

點擊化學具有高效和高控制性,在化學合成領域掀起了一場風暴,成為目前國際醫藥領域最吸引人的發展方向,被業界認為是未來加快新藥研發最有效的技術之一。它通過一系列可靠的化學反應成功構建新的藥效團。所謂可靠的化學反應意指這些反應能夠產生高立體選擇性的產物,且其副產物無害而對氧氣和水不敏感,這意味著產物具有相當高的穩定性。

 

Disney說:“在我看來,這是點擊化學過程的一個獨特和接近理想的應用。”他說,考慮到這個過程的可預測性和近乎無限的組合,將這種方法轉化成細胞系統,可能具有巨大的生產力。RNAs是理想的靶標,因為它們是模塊化的,正如它們為之提供模板分子的化合物。

 

他不補充說,不僅如此,還有許多類似的RNAs可引起一系列不可治愈的疾病,如ALS(漸凍人)、亨廷頓氏病和其他20多種疾病,這些疾病都沒有已知的治療方法,從而使這種方法成一種潛在的途徑,為這類疾病開發新的治療方法。

 


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