Cell Reports:肌營養不良癥的動物模型
日期:2014-09-01 09:01:13
美國明尼蘇達大學的研究人員,開發出一種面肩肱型肌營養不良癥(FSHD)的動物研究模型,可用于肌肉再生研究以及FSHD潛在療法有效性的研究。相關研究結果發表在2014年8月28日的《Cell Reports》雜志。
FSHD被認為是肌營養不良癥最常見的類型,目前還沒有相應的治療方法。FSHD是一種不尋常的遺傳性疾病,因為它不同于大多數遺傳性疾病,它不是由一個功能基因的缺失所引起的,而是由一個現有基因的突變所引起。這種突變使得基因更加活躍,所以FSHD患者表達一個稱為DUX4的蛋白,該蛋白以一種未知的方式干預肌肉的維持。
本文首席研究員、明尼蘇達大學醫學院的副教授Michael Kyba博士指出:“我們認為,動物模型將推動FSHD治療的發展,有兩個原因:首先,它可讓我們了解DUX4在肌肉中做了什么以致肌肉損失,第二,它將提供一個系統,我們可以利用這個系統,在有潛力的療法在人類身上進行檢測之前,對其療效進行評估。”
Kyba及其研究小組設計的小鼠模型,可讓小鼠在接受強力霉素治療的時候,產生疾病相關的DUX4蛋白。DUX4的量可以通過改變強力霉素的劑量而控制。研究人員預計小鼠在接受強力霉素之前表現正常,然而即使當DUX4處于“關閉”狀態時,小鼠仍表現出深刻的疾病影響,一些與FSHD有關,而且在FSHD患者中沒有發現其他影響。
Kyba稱:“在生物學中沒有什么黑色和白色。沒有哪個基因真正被關閉,在這種情況下,關閉狀態可導致足夠的DUX4泄漏表達而殺死小鼠。”
該研究小組通過將這個基因移至X染色體上,解決了這個問題。因為女性有兩個染色體,其中只有一個能在每個細胞中積極使用,雌性小鼠很健康,足以使DUX4小鼠繁殖,即使它們所有具有DUX4基因的雄性后代死亡。多級關閉DUX4基因是小鼠存活所必需的,這表明DUX4比研究人員預期的毒性更大。
Kyba稱:“利用這個動物模型,我們學到了很多,但是也許最重要的發現是,當我們移植骨骼肌肉干細胞時所觀察到的結果。”
在雄性小鼠死亡之前,研究小組可以分離它們的肌肉干細胞,當他們將其移植到肌肉損傷的受體小鼠中時,他們發現,干細胞能夠再生出新的肌肉。但是,即使受體小鼠服用低劑量的強力霉素以打開骨骼肌干細胞中的DUX4時,肌肉再生還是嚴重受損。這表明,骨骼肌再生中的缺陷,可能引起了FSHD中的肌肉損失。這個研究結果也提供了DUX4活性的一個非常敏感的定量讀數。
Kyba稱:“利用這種方法,我們計算出了移植的DUX4表達肌肉干細胞所產生的新肌肉纖維,該方法對于檢測治療方法將是非常有用的。靶定DUX4的藥物,應該能夠使這些移植的DUX4表達肌肉干細胞,來制造更多的新肌肉纖維。”
隨著研究人員開發出靶定DUX4蛋白的藥物,我們希望,這些小鼠將被用來確定這些藥物是否能到達骨骼肌,并允許肌肉損傷被修復,即使在DUX4存在的情況下。
上一篇: Cell驚人發現:合二為一的基因組