Cell:最可能引起癌癥轉(zhuǎn)移的細(xì)胞
日期:2014-08-29 08:56:38
麻省總醫(yī)院(MGH)癌癥中心的研究人員在一項研究中證實(shí),相比于單個的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating tumor cell,CTC),由從原發(fā)腫瘤脫落的2-50個腫瘤細(xì)胞形成的CTC細(xì)胞團(tuán)似乎更有可能引起轉(zhuǎn)移。他們的研究發(fā)表在8月28日的《細(xì)胞》(Cell)雜志上,還表明了將CTC細(xì)胞團(tuán)粘合在一起的一種細(xì)胞粘附蛋白是一個潛在的治療靶點(diǎn)。
論文的共同資深作者、麻省總醫(yī)院癌癥中心Shyamala Maheswaran 博士說:“盡管CTCs被視作是轉(zhuǎn)移瘤的前體,對于CTC細(xì)胞團(tuán)的意義卻仍不清楚,利用麻省總醫(yī)院開發(fā)的一些設(shè)備可以很容易地檢測到這些CTC細(xì)胞團(tuán)。我們的研究結(jié)果表明,癌癥患者血液中存在CTC細(xì)胞團(tuán)與不良預(yù)后相關(guān),這或許可以鑒別出癌癥血液傳播中新的、潛在可靶向的步驟。”
在實(shí)驗中該研究小組利用了由麻省總醫(yī)院工程系中心開發(fā)的兩種版本的微流體裝置——CTC芯片(CTC-Chip)來捕獲來自血液樣本的CTCs,通過這種方法取得用于科學(xué)測試的細(xì)胞。一種版本的芯片HBCTC-Chip可以有效地捕獲血液樣本中極稀少的CTCs,另一種版本的芯片CTC-iChip能夠快速分離CTCs,其不依賴于預(yù)先鑒別的腫瘤抗原,可以捕獲到HBCTC-Chip芯片中的抗體可能錯過的、具有某些基因表達(dá)模式的細(xì)胞。
一系列的乳腺癌動物模型實(shí)驗顯示:
•CTC細(xì)胞團(tuán)是由在原發(fā)腫瘤中可能彼此鄰近的細(xì)胞所構(gòu)成,在進(jìn)入血液循環(huán)后沒有任何的細(xì)胞發(fā)生增殖。
•盡管CTC細(xì)胞團(tuán)只占所有CTCs的2-5%,它們促成了移植乳腺腫瘤生成的大約一半的肺轉(zhuǎn)移灶,表明相比于單個的CTCs其轉(zhuǎn)移潛能高25-50倍。
•注入小鼠體內(nèi)的CTC細(xì)胞團(tuán)存活數(shù)量比單個CTCs多,由CTC細(xì)胞團(tuán)形成的轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致生存率顯著降低。
•相比單個CTCs,CTC細(xì)胞團(tuán)能夠更快地從動物血液中消失,這有可能是因為它們卡在了毛細(xì)血管中,在那里它們導(dǎo)致了轉(zhuǎn)移灶。
分析多個時間點(diǎn)從罹患不同形式晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一組患者中取得的血液樣本,在 35%患者的血液中發(fā)現(xiàn)了CTC細(xì)胞團(tuán),血液中CTC細(xì)胞團(tuán)越多的患者生存率顯著下降。針對來自一組前列腺癌患者的樣本進(jìn)行同樣的分析,也發(fā)現(xiàn)了存在CTC細(xì)胞團(tuán)與生存率下降有關(guān)。
對來自乳腺癌患者的單個及成團(tuán)的CTCs進(jìn)行RNA測序,鑒別出幾個在CTC細(xì)胞團(tuán)中表達(dá)水平升高的基因,其中一個基因編碼一種叫做plakoglobin的蛋白,它也在生存率下降患者的原發(fā)性腫瘤中過表達(dá)。
分析來自一名患者的血液和組織樣本揭示出,plakoglobin表達(dá)于CTC細(xì)胞團(tuán)但卻不表達(dá)于單個的CTCs中,plakoglobin也表達(dá)于原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的某些部分之中。Plakoglobin是與細(xì)胞間粘附相關(guān)的兩種重要結(jié)構(gòu)的組件,研究人員發(fā)現(xiàn)抑制它表達(dá)可導(dǎo)致CTC細(xì)胞團(tuán)解體,降低了它們的轉(zhuǎn)移潛能,也破壞了乳腺癌細(xì)胞(而非正常乳腺組織)的細(xì)胞間接觸。
論文的主要作者、麻省總醫(yī)院癌癥中心Nicola Acet 博士說:“治療靶向plakoglobin或與癌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間粘附相關(guān)的一些信號通路,有可能在臨床上有用,尤其是對于那些存在CTC細(xì)胞團(tuán)的患者。我們需要調(diào)查這種可能性,并確定進(jìn)一步地鑒別出單個CTCs和CTC細(xì)胞團(tuán)的特征將是否能夠提供與它們的生物學(xué)差異、藥物反應(yīng)和對轉(zhuǎn)移過程的貢獻(xiàn)相關(guān)的一些見解。”
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