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Nature Methods:探索基因組的“秘境”

日期:2014-08-19 09:35:30

 

人類基因組總共含有大約三十億個堿基對,看起來似乎一個堿基的增減并不會產生多大的影響。但實際上,堿基的插入和缺失會顯著改變正常生物學功能,引起包括自閉癥、癌癥在內的多種疾病。

 

插入和缺失突變(indel)是很難檢測的,當人們在基因組數據中尋找致病突變時,indel區域總是藏在難以觸及的地方。為此冷泉港實驗室(CSHL)的科學家們開發了一個在基因組序列中鑒定indel的新方法,并將其用于自閉癥、強迫癥和Tourette綜合癥的研究。

 

人類的基因組序列通過三聯體密碼指導蛋白質的合成,如果發生插入或缺失突變,三聯體密碼就會出現移位,使蛋白合成出錯。這些“移碼”突變導致的故障,會給細胞帶來災難性的影響,甚至引發嚴重的疾病。

 

插入和缺失事件復雜多變,而且往往高度重復。正因如此,盡管基因組測序技術在不斷進步,但鑒定indel仍然是一個不小的挑戰。

 

CSHL研究團隊開發的Scalpel算法,能夠在現有基因組數據中挖掘插入和缺失突變。該方法先將指定基因組區域的所有序列聚集起來,然后為這個區域生成新的序列比對。相關論文發表在八月十七日的Nature Methods雜志上。

 

Scalpel讓我們能夠放大indel區域,以便進行精確的分析,”助理教授Mike Schatz說,這樣的信息對于理解致病突變非常關鍵。為了展現Scalpel的實用性,研究人員對重度Tourette綜合癥和強迫癥患者進行分析,鑒定和驗證了一千多個插入和缺失突變。

 

隨后,研究團隊又利用Scalpel對自閉癥進行了研究。他們采用了Simons Simplex Collection中收集的593個家庭的數據,這些家庭中的兒童患有自閉癥,但其他成員沒有患病。

 

研究人員總共發現了三百三十萬缺失和插入突變,這些突變絕大部分是無害的,不過仍有十幾個突變與自閉癥關系密切。“這些數據加深了我們對自閉癥自發性突變的理解,”Schatz說。

 

當然,Scalpel還有著更為廣闊的應用前景。“我們正在和植物學家、癌癥生物學家進行合作,通過Scalpel尋找插入和缺失突變,”Schatz說。“這是一個非常有用的新工具,我們希望能夠通過探索基因組的隱秘面,為人類健康提供實質性的幫助。”

 


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