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Science:繪制干細胞命運轉換表觀遺傳動態圖

日期:2014-08-13 09:05:28

 

在我們的體內每天都有萬億的血細胞形成:從攜氧紅細胞到多種類型對抗病原體和感染的白細胞。所有這些高度特化的細胞都源自于造血干細胞——這種獨特的細胞具有發育成為所有血細胞類型的潛力。然而,這些干細胞的命運究竟是如何受到調控的?

 

借助于開發的一種表觀遺傳分析新技術,Weizmann研究所和希伯來大學的科學家們取得的一些初步研究結果,重塑了對于干細胞命運決定控制方式的傳統認知。了解細胞命運的表觀遺傳機制可促成解密免疫疾病、貧血、白血病等等許多疾病的分子機制。它還提供了強有力的支持,證實一些環境因素和生活方式在塑造我們的命運中發揮突出的作用。

 

干細胞變為特化成熟血細胞,這一分化過程受到一系列級聯事件的調控:一些特異的基因按照高度受控及精確的順序被開啟和關閉。這一過程的某些指令包含在一些短調控序列的DNA中。這些調控區域通常被稱作為組蛋白的特殊蛋白所掩蓋,處于一種“關閉”狀態,來防止不必要的激活。為了接近并“激活”這些指令,需要通過對組蛋白進行表觀遺傳修飾來“揭開”這一DNA掩蓋物,由此必要的機器才能讀取這一密碼。

 

在發表于《科學》(Science)雜志上的一篇新論文中,Weizmann研究所免疫學部的Ido AmitDavid Lara-Astiaso博士,以及耶路撒冷希伯來大學的Nir FriedmanAssaf Weiner教授,第一次繪制了血細胞發育過程中的組蛋白動態圖。

 

Amit說:“由于受到技術的限制,無法很好地檢測發育過程中的開啟或關閉狀態,對于調控干細胞命運的事件仍然不是很清楚。”當前的技術要求采樣數百萬細胞,才能精確地檢測和分析細胞的表觀遺傳狀態;而造血干細胞遠達不到這一數量。此外,發育的每個階段都是轉瞬即逝的事件,并且極難觀察這些調控區域。

 

現在利用科學家們開發的新表觀遺傳分析技術,只需抽樣并精確分析少量(少至500)個細胞。“利用這一強大的方法,我們鑒別了確切的DNA調控序列,以及參與控制干細胞命運的各種調控蛋白——闡明了生命基本程序從前不為人所知的部分,”Friedman說。

 

他們的研究還得到了一些出乎意料的結果:多達50%的這些調控序列是在細胞發育中期被建立及開放。這意味著,在人們原認為細胞命運已被設置的一些階段表觀遺傳仍活躍。Lara-Astiaso說:“這改變了我們對于造血干細胞命運決定過程的整體理解。表明這一過程比以前認為的更加動態和靈活,給予了細胞略多一些的余地在后期根據環境改變決定轉變成什么細胞類型。”

 

盡管該研究是在小鼠造血干細胞上完成,科學家們認為這一機制可能也適用于其他的細胞類型。“這一研究給干細胞領域帶來了極大的興奮鼓舞,它為研究人類中的這些調控元件奠定了基礎,”Weiner說。

 

發現控制干細胞命運的確切DNA調控序列以及了解它的機制,為未來開發診斷性工具、個體化藥物、潛在的治療和營養干預,以及甚至是再生醫學,重編程定型細胞,恢復這些細胞全部的干細胞潛能帶來了希望。

 


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