PNAS:攻克“無藥可及”的癌癥靶標
日期:2014-08-12 09:00:30
Scripps研究所(TSRI)的科學家們通過類似的策略瓦解了MYC的功能,MYC曾被認為是一種 “無藥可及”的癌癥調控子。研究人員開發的藥物分子能像一張卡片一樣,插入到MYC及其結合目標之間,破壞了它們的相互作用。該藥物也成功在動物模型中停止了腫瘤的生長。這一成果發表在八月十一日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上。
“這是一次漂亮的全壘打,”文章的一位共同作者,TSRI的Kim Janda說。
MYC是一個控制著基因表達的轉錄因子。當MYC過表達時,與細胞增殖有關的基因就會出現表達失調,而這是癌癥發展中的關鍵一步。許多癌癥都與MYC有關,包括主要影響兒童的Burkitts淋巴瘤。
多年以來,人們一直希望能夠在癌細胞中破壞MYC的活性,但這樣的努力均以失敗告終。研究者們一般是根據疾病相關分子的結構來設計藥物,對結構上的薄弱環節展開攻擊,破壞該分子的正常功能。
然而MYC是個異類。“在室溫或體溫條件下,沒有結合目標的MYC處于隨機的變化之中,”文章的另一位共同作者,TSRI的Jonathan Ross Hart說,“它看起來就像意大利面條。”
研究人員在Janda開發的化合物文庫中進行了一系列測試,這些化合物就是所謂的“信用卡”,他們希望能夠由此破壞MYC與細胞增殖相關蛋白的相互作用。其中一個小分子的確做到了這一點,它的名字叫KJ-Pyr-9。
隨后,研究人員用細胞系和鼠類模型進行了進一步的實驗。他們發現,KJ-Pyr-9處理會使那些依賴MYC的細胞死亡,事實上只需要一劑KJ-Pyr-9,MYC就好像完全不存在一樣。此外,用KJ-Pyr-9治療長有MYC依賴性腫瘤的小鼠模型,結果腫瘤在31天后完全停止了生長,而未接受治療的小鼠腫瘤生長顯著。
下一步,Janda希望能夠揭示KJ-Pyr-9和MYC的具體互作機制,并想辦法讓這一化合物更有效的到達腫瘤細胞。
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