Cell:癌癥“同謀者”變節(jié)的推手
日期:2014-08-01 09:07:18
長期以來,一種受到熱休克因子1(HSF1)調(diào)控的古老的細胞生存反應(yīng)一直與促進癌細胞增殖關(guān)聯(lián)在一起。現(xiàn)在,來自Whitehead研究所的科學家們發(fā)現(xiàn),它還將癌癥環(huán)境中的相鄰細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱送\來支持惡性發(fā)展和轉(zhuǎn)移。這項發(fā)表在《細胞》(Cell)雜志上的研究,提供了有關(guān)腫瘤生物學的一些新見解,對于癌癥患者的診斷、預(yù)后和管理具有重要的影響。
在過去的幾年里,Whitehead研究所Susan Lindquist實驗室的研究人員一直在探究,轉(zhuǎn)錄因子HSF1在支持惡性腫瘤中所起的作用。在正常細胞中,包括熱、缺氧和毒素在內(nèi)的一些應(yīng)激情況會激活HSF1,HSF1發(fā)揮作用維持了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),幫助細胞度過艱難的時期。癌細胞能夠劫持這一熱休克反應(yīng)來讓自身受益。兩年前,Lindquist實驗室證實在癌細胞中HSF1激活了與熱休克過程中正常細胞內(nèi)上調(diào)的基因完全不同的一組基因。
基于這一研究,該實驗室現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)HSF1不僅對腫瘤中的癌細胞起作用,還影響了稱之為間質(zhì)細胞的腫瘤微環(huán)境細胞。在這里HSF1驅(qū)動了一種轉(zhuǎn)錄程序,其不同于在鄰近癌細胞中起作用的程序。HSF1在癌細胞和間質(zhì)細胞中激活,成為了一個強有力的、互補的組合推動了惡性過程。
論文的第一作者、Lindquist實驗室的博士后Ruth Scherz-Shouval說:“這實際上是一個極好的演化實例。我們認識到,腫瘤就像遵從進化原理的生物體一樣。HSF1隨著時間的推移高度保守,支持了從酵母到人類的生物體的生存,因此它被指派到這里是有意義的。癌細胞和微環(huán)境都能感知腫瘤中的變化并做出響應(yīng),向彼此發(fā)送信號來幫助腫瘤‘生物體’,即便其損害了宿主。但盡管它們都受到HSF1控制,且為了相同的目的,卻是不同的程序。”
在一系列的實驗中,Scherz-Shouval和同事們找到了確鑿的證據(jù),證實HSF1在包括乳腺癌、肺癌、皮膚癌、食管癌、結(jié)腸癌和前列腺癌等各種人類腫瘤的癌相關(guān)成纖維細胞(CAFs)中激活。并且,他們發(fā)現(xiàn)在CAFs中HSF1激活不僅上調(diào)了一些支持惡性的基因,還抑制了周圍組織中通常觸發(fā)一種保護性、抗癌免疫反應(yīng)的一些基因。盡管這樣的協(xié)同動態(tài)看似難以克服,其有可能為治療干預(yù)提供了一個真正的機會。
Scherz-Shouval說:“發(fā)現(xiàn)HSF1在間質(zhì)中操控了這一途徑非常的重要。腫瘤微環(huán)境往往遺傳上更加的穩(wěn)定,不易發(fā)生突變,表明即便癌細胞可以突變來逃避治療破壞HSF1,間質(zhì)中的支持細胞有可能仍然是敏感的。”
論文的通訊作者、腫瘤學家Luke Whitesell 說:“盡管對諸如HSF1一類的轉(zhuǎn)錄因子下藥非常的困難,HSF1的作用表明我們或許可以通過改變潛在腫瘤生物學來更有效地治療癌癥。靶向HSF1的雙重作用,有潛力改變癌癥對治療干預(yù)的反應(yīng),或許使得它不那么容易應(yīng)付治療的治療。”
來自該研究另一個重要的發(fā)現(xiàn)是,可利用間質(zhì)HSF1激活作為一種診斷和預(yù)后生物標記。分析來自乳腺癌患者的腫瘤樣本,科學家們發(fā)現(xiàn)間質(zhì)中HSF1激活與患者的不良預(yù)后有關(guān),患者的無病生存率和總生存率降低。此外,研究還發(fā)現(xiàn)在來自早期非小細胞肺癌患者的樣本中間質(zhì)HSF1激活也與不良的預(yù)后有關(guān)。
盡管,科學家們強調(diào)研究的乳腺癌和肺癌樣本的數(shù)量很小,在每種情況下間質(zhì)HSF1激活與患者不良預(yù)后之間的強關(guān)聯(lián)確保了開展更深入的臨床調(diào)查。他們補充說,一種基于HSF1的生物標記物有可能幫助預(yù)測出哪些患者的腫瘤,尤其是早期的肺癌最有可能發(fā)展,并有可能從更積極的治療中獲益。相反,這樣的信息還可以防止罹患不太具有侵襲性癌癥的患者經(jīng)受高毒性的治療方法“過度治療”所導(dǎo)致的副作用。