Nature揭示干細(xì)胞衰退的根源
日期:2014-08-01 09:06:37
組織更新是一個基本的生理過程,其依賴于長壽命的、自我更新干細(xì)胞的再生能力。然而在衰老的過程中,干細(xì)胞的功能會逐漸減退。像其他的長壽命干細(xì)胞一樣,隨著衰老造血干細(xì)胞(HSCs)往往會累積DNA損傷。這樣的損傷會降低HSCs再生血細(xì)胞譜系的能力,提高白血病等疾病的風(fēng)險。但目前對于引起這種損傷的原因,以及它導(dǎo)致衰老HSCs功能減退的機(jī)制卻知之甚少。
來自加州大學(xué)舊金山分校的研究人員報告稱,這種損傷主要是由無效的DNA復(fù)制導(dǎo)致的細(xì)胞壓力所引起,并且他們指出了有可能相關(guān)的分子缺陷。這些研究結(jié)果發(fā)表在7月30日的《自然》(Nature)雜志上。
在細(xì)胞增殖過程中DNA復(fù)制之時往往會產(chǎn)生一些遺傳錯誤,當(dāng)細(xì)胞無法修復(fù)這些錯誤時則會發(fā)生DNA損傷。存在DNA修復(fù)缺陷的小鼠和人類比沒有這種缺陷的小鼠和人類衰老得更快,表明了DNA損傷是干細(xì)胞,尤其是老化HSCs衰退的主要推手。但對于導(dǎo)致HSCs DNA損傷的潛在原因卻一直存在激烈的爭議。因為細(xì)胞內(nèi)在和外在的一些因素都可以影響老化HSCs定位的環(huán)境。
為了探究老化HSCs中DNA損傷的起源和影響,加州大學(xué)舊金山分校的Johanna Flach和同事們,比較了分離自年輕和老齡小鼠骨髓的HSCs。相比年輕的細(xì)胞,老化的HSCs顯示功能衰退,以及表明DNA損傷的γH2AX信號。伴隨著γH2AX,一些與無效DNA復(fù)制(稱作為DNA復(fù)制壓力)相關(guān)的蛋白質(zhì)豐度升高,它們促進(jìn)了ATR信號,改變了許多的細(xì)胞功能。這些細(xì)胞還顯示出延遲進(jìn)入及通過S期——基因組是在細(xì)胞周期的這一時期進(jìn)行復(fù)制。此外,在老化HSCs中DNA復(fù)制往往停滯,標(biāo)志細(xì)胞核染色體斷裂的53BP1 bodies增多。
為了查明導(dǎo)致老化HSCs中復(fù)制壓力增高的分子缺陷,Flach等比較了年輕和老化HSCs中的基因表達(dá)譜。發(fā)現(xiàn)相比于年輕HSCs,老化HSCs中編碼MCM4和MCM6蛋白的基因表達(dá)減少。MCM4和MCM6是正確的復(fù)制必需的一種MCM蛋白復(fù)合物的兩個組成元件。
作者們發(fā)現(xiàn),采用實(shí)驗方法耗盡年輕HSCs中的MCM4和MCM6會損害細(xì)胞的功能。將這些細(xì)胞植入到小鼠體內(nèi),像老化HSCs一樣它們顯示出較差的再生血液系統(tǒng)的能力,表明低水平的MCM4和MCM6與復(fù)制壓力,及由此導(dǎo)致的功能衰退有關(guān)。與之相一致,采用化合物引起復(fù)制壓力也可損害年輕的HSCs。
最后,Flach等調(diào)查了γH2AX存在于停止增殖、因此無法體驗復(fù)制壓力的HSCs中的原因。他們在核糖體DNA(rDNA)內(nèi)一些基因中發(fā)現(xiàn)了長期損傷信號跡象,其中許多的基因編碼了與核糖體組裝相關(guān)的元件。由于rDNA難于復(fù)制,因此易于遭受復(fù)制壓力。作者們證實(shí),持續(xù)的損傷與一些rDNA基因低水平表達(dá)有關(guān)。細(xì)胞生成了較少的核糖體,因此無法產(chǎn)生足夠的蛋白質(zhì)來支持細(xì)胞功能,這種狀態(tài)稱之為核糖體生物合成應(yīng)激(ribosomal biogenesis stress)。
這些研究結(jié)果表明了,老化HSCs經(jīng)歷了復(fù)制壓力和核糖體生物合成應(yīng)激。前者有可能觸發(fā)了后者,其至少對老年血液再生受損負(fù)部分的責(zé)任。