發(fā)表在7月25日《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)雜志上的一項(xiàng)小鼠研究表明，僅基因甲基化發(fā)生改變就可以觸發(fā)癌癥。利用小鼠干細(xì)胞展開(kāi)研究，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員將一個(gè)遺傳片段插入到了小鼠基因組p16基因的上游。p16的正常功能是調(diào)控細(xì)胞分裂。這一轉(zhuǎn)基因片段是由來(lái)自人類(lèi)基因組的元件（motif）所構(gòu)成，以往的研究表明這些元件與人類(lèi)發(fā)育過(guò)程中的啟動(dòng)子甲基化和基因沉默有關(guān)。因此，研究人員設(shè)計(jì)出這一遺傳片段用以充當(dāng)“甲基化磁鐵”，吸引導(dǎo)致基因沉默的甲基團(tuán)。

貝勒醫(yī)學(xué)院的沈蘭蘭（Lanlan Shen，音譯）副教授和同事們現(xiàn)在證實(shí)，導(dǎo)入這一甲基化磁鐵的小鼠其中27%形成了肺癌、白血病或肉瘤，而野生型對(duì)照則不會(huì)形成腫瘤。5%的遺傳一個(gè)轉(zhuǎn)基因拷貝以及一個(gè)野生型拷貝的小鼠也形成了腫瘤。

密西根大學(xué)Van Andel 研究所癌癥表觀基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人和研究主任Peter Jones （未參與該研究）說(shuō)：“多年來(lái)我們一直相信，DNA甲基化改變和表觀遺傳沉默促進(jìn)了人類(lèi)癌癥，并且有許多的觀察結(jié)果支持了這一觀點(diǎn)。這篇論文在一個(gè)小鼠模型系統(tǒng)中選擇性地沉默了一個(gè)腫瘤抑制基因p16，隨后證實(shí)了這些小鼠確實(shí)形成了癌癥。這表明了表觀遺傳沉默可以直接導(dǎo)致癌癥形成。”

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院表觀遺傳中心的Andrew Feinberg說(shuō)：“有一些證據(jù)表明表觀遺傳學(xué)在癌癥中起重要作用，包括所有的癌癥都顯示表觀遺傳改變，大多數(shù)的癌癥突變都可以影響表觀基因組。盡管這一研究并非首次證實(shí)僅表觀遺傳改變就可以引起癌癥，它為這張大圖畫(huà)添加了更有價(jià)值的一張圖像。”

過(guò)去十年來(lái)，表觀遺傳改變和癌癥之間的已知關(guān)聯(lián)一直在不斷地增長(zhǎng)（延伸閱讀：Science挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認(rèn)知，重要的癌癥表觀遺傳標(biāo)記 ）。在大多數(shù)的癌癥中都可以發(fā)現(xiàn)異常甲基化，一些DNA甲基化酶發(fā)生突變與幾種癌癥類(lèi)型相關(guān)聯(lián)。沈蘭蘭說(shuō)，在大多數(shù)的人類(lèi)癌癥中p16基因的啟動(dòng)子包含有一些甲基化的胞嘧啶殘基。然而，一直以來(lái)都不清楚p16甲基化和沉默是癌癥的原因或是結(jié)果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎干細(xì)胞中對(duì)比對(duì)照轉(zhuǎn)基因，誘導(dǎo)甲基化的轉(zhuǎn)基因結(jié)構(gòu)上調(diào)了p16啟動(dòng)子甲基化，降低了p16轉(zhuǎn)錄。沈蘭蘭說(shuō)，如預(yù)期的，在干細(xì)胞分化之后對(duì)照和實(shí)驗(yàn)組之間顯現(xiàn)出甲基化差異，這是因?yàn)檫@些轉(zhuǎn)基因元件調(diào)控了人類(lèi)發(fā)育過(guò)程中的甲基化。

此外，出生帶有誘導(dǎo)甲基化轉(zhuǎn)基因的模型小鼠相比對(duì)照小鼠顯示出p16啟動(dòng)子甲基化和基因沉默，形成了更多的腫瘤，且壽命縮短。

“這是第一次證實(shí)基因啟動(dòng)子甲基化確實(shí)可以引起癌癥，”沈蘭蘭說(shuō)。

沈蘭蘭說(shuō)，她希望她研究小組的結(jié)果將為未來(lái)的治療指明道路。現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)了啟動(dòng)子甲基化可以引起癌癥，沈蘭蘭樂(lè)觀地認(rèn)為利用一些市場(chǎng)上可購(gòu)買(mǎi)到的脫甲基化試劑來(lái)逆轉(zhuǎn)甲基化，或許是未來(lái)的一種癌癥治療機(jī)制。