Nature:阻遏癌癥惡病質
日期:2014-07-15 09:05:40
來自Dana-Farber癌癥研究所的一項新研究,讓更有效地治療惡病質(cachexia)變得前景光明。
惡病質是一種嚴重的機體代謝紊亂,它發生于近一半的癌癥患者中,表現為肌肉和脂肪嚴重喪失并伴有體重減輕、疲勞和虛弱,這使得患者無法耐受可拯救生命的潛在治療方法,提升了癌癥患者的死亡風險。盡管人們嘗試了許多的策略來扭轉這種狀況,卻無人取得很大的成功。
在發表于7月13日《自然》(Nature)雜志上的研究論文中,Bruce Spiegelman博士領導Dana-Farber癌癥研究所的科學家們證實,當給予一種抗體阻斷腫瘤細胞分泌的PTHrP蛋白的效應時,荷瘤小鼠的惡病質癥狀得到控制或改善。PTHrP是甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone-related protein)的縮寫,眾所周知許多類型的癌細胞都釋放這種蛋白。
科學家們說,他們的研究結果第一次詳細揭示了來自腫瘤的PTHrP是如何開啟脂肪組織中的產熱過程,導致不健康的體重喪失的。
他們發現,這種腫瘤衍生蛋白刺激了白色脂肪向棕色脂肪轉變,甚至在動物處于靜止狀態時也刺激了產熱,導致體重減輕。
研究人員利用形成肺腫瘤和惡病質的小鼠完成了兩項實驗。在一項實驗中,他們給予小鼠一種特異性中和PTHrP的多克隆抗體,發現它幾乎能夠完全阻止消瘦,而未治療小鼠則出現了輕度的惡病質。
在第二項實驗中,抗體治療阻止了肌肉喪失,改善了肌肉功能,而對照動物則出現了嚴重的肌肉喪失。
Spiegelman 說:“基于我們對細胞培養物的首批實驗結果,我們預計在小鼠體內阻斷PTHrP會減少脂肪褐變。但我們驚訝地發現它還影響了肌肉喪失,改善了健康。”
研究表明,PTHrP本身并沒有直接引起肌肉喪失,而是阻斷了阻止肌肉喪失的蛋白質的活性。
Spiegelman指出:“因此,PTHrP的作用絕對不是解答惡病質謎題的完整答案,但其有可能是必要的一個組成部分,還有其他的因子也參與其中。”
研究的合作者、加拿大艾伯塔大學Vickie E. Baracos博士,提供了47名惡病質肺癌或結腸癌患者的血液樣本。論文的第一作者、Spiegelman實驗室的Serkan Kir博士發現在17名患者中PTHrP水平增高。相比于其他的患者這些患者明顯更消瘦,在靜止狀態時生成了更多的熱能。
Spiegelman認為,結果表明,PTHrP或許是導致部分癌癥患者亞群,但非所有患者出現惡病質的一個原因。“在人類患者中嘗試抗PTHrP抗體之前,臨床醫生有可能首先要弄清楚這一蛋白是否在某些癌癥中增高,并確定哪些患者將是臨床實驗很好的候選者。”
Dana-Farber癌癥研究所首席科學官員Barrett Rollins博士發表評論說:“Spiegelman和同事們的報告為開發出一種合理的、以機制為基礎的療法治療這一發生在大量患者中、令人衰弱的癥候群提供了一個新線路圖。直到現在,我們還沒有真正有效的方法來逆轉這種可發的并發癥。”
罹患上消化道癌癥和胰腺癌的患者最容易出現惡病質,這種狀況累及80%的晚期癌癥患者。當前的策略是刺激患者食欲及給予營養強化劑,結合藥物來對抗被認為是耗損過程基礎的某些分子信號通路,但獲得的成功有限。
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