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《自然醫學》:科學家發現腫瘤免疫療法的新靶點

日期:2014-05-28 09:12:57

 

2014525日在《自然醫學》(Nature Medicine)發表的一項研究中,科學家發現一種方法,來靶定那些可抑制免疫反應的難以預測的細胞,在臨床前實驗中用多肽消除它們,保住他的重要細胞并縮小腫瘤。

 

本文資深作者、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的癌癥免疫研究中心主任Larry Kwak博士指出:“十多年來,我們已經了解這些阻斷免疫反應的細胞,但是由于缺乏一個認定的靶點,因此我們一直不能關閉它們。”

 

這些細胞,稱為髓源性抑制細胞MDSCs),大量存在于腫瘤周圍的微環境中。在骨髓中,這些細胞與其他血細胞一起產生,會干擾T細胞(免疫系統的攻擊細胞)的激活和增殖。在小鼠模型中,MDSCs已被證明能夠加速腫瘤的進展和轉移。

 

Kwak稱:“這項研究首次證明,這些細胞上的一個分子可讓我們制造一種抗體(在這種情況下是一種肽),結合這些細胞并將它們干掉。這是一個全新的免疫治療靶點。”

 

Kwak已經研制出抗癌治療性疫苗,來引發一個免疫系統攻擊腫瘤,但是其有效性一直受到各種因素的阻礙,如抑制免疫反應的MDSCsKwak指出:“將癌癥疫苗發展到另一個層面的關鍵是,把它們與靶定腫瘤微環境的免疫療法結合起來。”

 

抗體只結合靶細胞

 

Kwak和本文第一作者、淋巴瘤/骨髓瘤助理教授Hong Qin共同開發出肽抗體,這種抗體能夠徹底摧毀小鼠血液、脾臟和腫瘤細胞中的MDSCs,而不結合參與免疫反應的其他白血細胞或樹突細胞。

 

Kwak稱:“這真的令人振奮,因為這種抗體對MDSCs具有如此高的特異性,所以我們預期,即便有副作用,也非常的少。”該小組正在開發用于人類的相同靶標。

 

沒有候選靶標,研究小組采用一種客觀的方法,通過將一種噬菌體肽文庫應用于MDSCs,這可使研究人員進行群集篩選,以尋找可結合到MDSCs表面的候選肽(短的氨基酸序列)。

 

MDSCs收集的噬菌體肽被擴大、豐富,然后進行測序以確定主要的肽。研究小組發現,標記G3H6的兩種肽,只結合MDSCs;其他候選肽被淘汰,因為它們也會結合其他類型的細胞。

 

他們將這兩種肽融合為小鼠免疫球蛋白的一部分,來產生實驗性“肽體(peptibody)”。這兩種肽體可結合兩種類型的MDSC(單核白細胞),吞噬大的外來異物或細胞碎片,以及含有小顆粒的粒細胞白細胞。

 

研究人員將每種肽體——一個控制肽體和一個Gr-1抗體,注入患有兩種類型胸腺腫瘤的小鼠體內。G3H6肽體會消除兩種腫瘤小鼠模型血液和脾臟中的兩類MDSC,而Gr-1抗體只對抗粒細胞MDSC。這兩種肽體還徹底摧毀了兩種胸腺腫瘤中的MDSCs,和淋巴瘤小鼠血液及脾臟中的MDSCs

 

縮小腫瘤,識別警報素

 

為了探究MDSC消除是否會阻止腫瘤的生長,研究人員在兩周時間內,每隔一天用肽處理胸腺腫瘤小鼠模型。用pep-G3pep-H6處理的小鼠,其腫瘤的體積和重量,大約是對照小鼠或Gr-1抗體處理小鼠腫瘤的一半。

 

MDSCs表面蛋白的分析,將S100A9S100A8確定為兩種肽體的可能結合靶點。它們是S100蛋白家族(稱為alarmins,警報素)成員,被釋放到細胞外,作為炎癥反應的一個危險信號。

 

Kwak指出,MDSCs阻斷免疫反應的機制,還沒有得以透徹的研究,因為缺乏靶定方法所以很難研究它們。Kwak和同事們正在努力將他們的研究結果擴展到人類MDSCs中。

 

一類新藥(稱為免疫檢查點抑制劑)可阻斷T細胞上的分子,關閉免疫反應,使免疫系統可以自由地攻擊腫瘤。第一種此類藥物ipilimumab (Yervoy®)是由美國聯邦監管機構批準用于治療晚期黑色素瘤。它是有史以來唯一一種延長患者存活期的藥物。其他免疫檢查點抑制劑正在開發中。

 

Kwak稱:“免疫檢查點阻斷Immune checkpoint blockade,利用免疫反應來治療癌癥的強大新策略)有很重要的意義,有顯著的反應率,但是這些藥物也有副作用。而靶定MDSCs可以提供另一種方式來釋放免疫系統。”

 


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