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Science揭示免疫激活的開關

日期:2014-05-19 09:27:25

 

免疫系統的B細胞通過生成抗體來保護我們抵御疾病,這些“智能子彈”會在特異性靶向病菌和病毒一類入侵物的同時避開無害的分子。然而B細胞是如何確定真正的威脅及決定開始生成這些武器的呢?

 

一個國際生命科學家研究小組在516日的《科學》(Science)雜志上,揭示出了這些細胞只對真正的威脅產生反應的原因及其機制。

 

研究的資深作者、加州大學洛杉磯分校文理學院微生物學、免疫學和分子遺傳學教授Alexander Hoffmann說:“B細胞要么完全反應要么根本不做反應,這一點至關重要。介于兩者之間則會引起疾病。當存在真正的病原體時B細胞做出微弱的反應,你會出現免疫缺陷,如果對并非真正病原體的物質做出不恰當的反應,那么你就會患上自身免疫性疾病。”

 

B細胞生成抗體來攻擊抗原——與病菌、微生物和病毒相關的分子。細胞表面的傳感器可識別一種特異的抗原,當傳感器遭遇到這種抗原時,它會發送信號使得身體的B細胞軍隊能夠快速做出反應。然而,附近可能有一些相似的分子是無害的。B細胞應該忽視它們的信號,在自身免疫性疾病中它們則無法做到這一點。

 

那么B細胞是如何決定是否啟動生成抗體的呢?

 

“這些免疫細胞有些耳背,這樣說是合理的,因為只有當做出危險呼叫而非低語時,強有力的、潛在破壞性免疫反應才會采取行動,”Hoffmann說。

 

Hoffmann和同事們報告說,B細胞只在達到相當高的閾值時才會做出響應。來自無害分子的微小或中等信號得不到反應,降低了錯誤警報的風險。

 

Hoffmann說:“這將像你汽車的安全氣囊,只在你真正需要它時才會啟用。你可以想象,如果安全氣囊設計不當,當你剎車困難或遭遇輕微事故時,它只能緩慢啟用或是無用。你希望它能夠完全啟用或是根本不啟動。當B細胞決定它面臨的是真正的病原體或無害物時也是這種情況。沒有部分的B細胞反應。”

 

我們有數十億的B細胞,每個B細胞通過一個涉及兩個分子的分子回路來構建出這一閾值。一個分子是CARMA1,其可激活另一個分子IKKb,而IKKb則可進一步激活CARMA1

 

“兩者之間的正反饋造成無限的增長,一旦你觸動它,就沒有辦法關閉它直到智能子彈射完。這一正反饋的第二個特征是,它在發生失控性激活的情況之上建立了一個閾值,”Hoffmann說。

 

他和同事們開發出了一些基于分子回路的數學方程,其能夠模擬B細胞反應。他們的合作者、日本RIKEN綜合醫學科學中心整合分子系統實驗室的研究人員通過實驗測試了他們的預測結果。作為研究的一個組成部分,研究人員生成了IKKb的特異突變,使得它無法將信號傳回給CARMA1。他們還生成了CARMA1突變,阻止其接收來自IKKb的信號。在兩種情況下,B細胞有時做出了部分反應,像個弱安全氣囊。

 

“它變成了一種灰色地帶反應,而非黑白反應,”Hoffmann說。

 

這項研究有可能促成更好地診斷疾病,確定罹患一種自身免疫性疾病,如紅斑狼瘡的患者是否具有這一分子回路缺陷。

 


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