根據發表在4月16日《自然》（Nature）雜志上的一項新研究，在整個基因組都可以看到唐氏綜合癥額外的染色體——21三體的有害效應。通過研究一對同卵雙胞胎（只有1人患唐氏綜合癥），由瑞士日內瓦大學醫學院的Stylianos Antonarakis領導的一個研究小組發現，21三體可以影響其他的染色體。

通過這對少見的雙胞胎，研究人員比較了在兩個基因完全相同的個體中唐氏綜合癥對于基因表達的影響。研究人員發現在患有唐氏綜合癥的孿生子體內，所有染色體上某些區域中正常高水平表達的基因顯示表達下降，而某些區域中正常受到抑制的基因表達增高。

科羅拉多大學的Robin Dowell說（未參與該研究）：“他們在整個基因組中獲得了這些區域結構，這一事實表明，唐氏綜合癥更大程度上是一種系統級的反應，而不是我們長期以來簡單認為的——只是額外的21號染色體導致了唐氏綜合癥的癥狀。”

該研究小組檢測了來自雙胞胎皮膚成纖維細胞的信使RNA(mRNA)序列。研究人員發現兩人之間有182個基因的表達水平存在差異，包括一些編碼蛋白質的基因。他們將這些有問題的基因調控區域稱作為“基因表達功能障礙區域”（gene expression dysfunction domains, GEDDs），這些GEDDs有可能通過促使生成額外的一些參與基因調控的基因，干擾了細胞的轉錄調控能力。當他們研究唐氏綜合癥小鼠模型時發現了相似的一些區域。將來自人類雙胞胎的細胞轉變為誘導多能干細胞(iPSCs)保留了這些GEDDs。

當研究人員在無親緣關系的個體中研究這些GEDDs時，他們發現無親緣關系個體之間的基因表達差異大到足以掩蓋這一失調效應，這有可能是沒有早些鑒別出這一效應的原因。“我認為唐氏綜合癥研究群體和轉錄研究團體并不真正了解這一個體差異性問題的嚴重程度。我認為這篇論文闡明了這一點。”

“僅添加一個小的DNA片段——大約30MB或1%的基因組，就可以破壞整個的轉錄組。并且不僅僅是破壞它們，而是以一種特異的、編程的方式破壞它們，”Antonarakis說。他指出這樣的基因調控混亂有可能普遍存在于其他染色體異常，包括其他三體相關疾病以及癌癥中。

作為引起GEDDs的一種可能原因，Antonarakis和同事們對DNA甲基化改變進行了調查，但發現來自雙胞胎的細胞之間胞嘧啶甲基化的水平無顯著差異。研究人員將這些功能障礙區域與以往鑒別的核纖層（lamina）相關區域聯系起來。

斯坦福大學的Ahmad Salehi（未參與該研究）說，下一步是要揭示GEDDs背后的機制。“是因為個別的一些基因或是因為太多的DNA?這篇論文尚未為我們解答這一問題。如果我們能夠證實有一些特殊的基因大規模調控了其他基因的表達，這將是一個重大的發現。”

Antonarakis研究小組接下來計劃調查個別基因有可能對唐氏綜合癥中轉錄調控造成的影響。