Ras是人類癌癥基因中最容易突變的基因之一，因此發(fā)展以Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤抑制劑具有很好的藥學(xué)前景。在所有的人類腫瘤細(xì)胞中，Ras基因的變異占20％～30％，Ras變異發(fā)生率最高的是胰腺癌(90％)，其次為結(jié)腸癌(50％)和肺癌(30％)。

腫瘤抑制基因p53對(duì)于Ras驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞侵襲具有抑制作用，但是其根本機(jī)制仍然知之甚少。2014年3月24日發(fā)表在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞生物學(xué)》（The Journal of Cell Biology）的一項(xiàng)最新研究表明，p53可通過(guò)激活一種線粒體蛋白酶讓其裂解β-肌動(dòng)蛋白，并限制創(chuàng)膜突起（invasive membrane protrusions）的形成，阻止癌癥細(xì)胞的入侵。

新加坡國(guó)立大學(xué)力生物學(xué)研究所的Keiko Kawauchi解釋說(shuō)：“大多數(shù)研究都集中在，p53如何通過(guò)調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）來(lái)阻止轉(zhuǎn)移。相反，對(duì)于p53如何影響驅(qū)動(dòng)細(xì)胞入侵的細(xì)胞骨架過(guò)程，還知之甚少。”因此，在Shota Yamauchi的指導(dǎo)下，Kawauchi及其同事比較了有野生型p53和無(wú)野生型p53的Ras轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞。與p53缺失細(xì)胞相比，表達(dá)p53的轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞侵襲性更低，與胞外間質(zhì)之間形成更少的粘著斑。p130Cas是一種粘著斑信號(hào)蛋白，可促進(jìn)板狀偽足膜突起（lamellipodial membrane protrusions）形成和癌細(xì)胞浸潤(rùn)。在p53陽(yáng)性細(xì)胞內(nèi)較少磷酸化，這表明p53腫瘤抑制基因通過(guò)下調(diào)該蛋白的活性，限制了細(xì)胞的入侵。事實(shí)上，敲除p130Cas可抑制缺乏p53的Ras轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞入侵。

研究人員發(fā)現(xiàn)，至于其它的粘著蛋白，肌動(dòng)蛋白聚合增強(qiáng)了p130Cas的磷酸化作用。肌動(dòng)蛋白解聚藥物細(xì)胞松弛素D可減少p130Cas磷酸化作用，而利用jasplakinolide（是一種海綿Jaspis johnstoni的大環(huán)肽天然產(chǎn)物，可誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白聚合成微絲，即F-肌動(dòng)蛋白）穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白絲則具有相反的作用。在有野生型p53存在的情況下，致癌基因Ras可通過(guò)誘導(dǎo)β肌動(dòng)蛋白的溶蛋白性裂解，降低F-肌動(dòng)蛋白的水平，從而減少p130Cas磷酸化。Ras轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞——缺乏p53或表達(dá)腫瘤抑制劑的一個(gè)顯性負(fù)版，沒(méi)有表現(xiàn)出F肌動(dòng)蛋白水平或p130Cas的這種降低。

然后，研究人員調(diào)查了哪一種蛋白酶能靶定β肌動(dòng)蛋白。Kawauchi稱：“Caspase-3和線粒體蛋白酶HtrA2已被證明能裂解β肌動(dòng)蛋白。Caspase-3并不是由Ras 轉(zhuǎn)化所激活，所以我們將重點(diǎn)集中在HtrA2。敲除或抑制這個(gè)蛋白酶，可抑制β肌動(dòng)蛋白裂解，增強(qiáng)Ras轉(zhuǎn)化的p53陽(yáng)性成纖維細(xì)胞的侵襲。”

HtrA2通常位于線粒體的間隙，但是p53過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)這種蛋白酶釋放到細(xì)胞質(zhì)中。然而，即使在缺乏p53的細(xì)胞內(nèi)，致癌基因Ras也可通過(guò)刺激線粒體裂變，誘導(dǎo)HtrA2的釋放。那么p53的作用是什么？研究人員發(fā)現(xiàn)，該腫瘤抑制基因通過(guò)促進(jìn)線粒體內(nèi)HtrA2的活性，降低肌動(dòng)蛋白水平并抑制細(xì)胞入侵，因此蛋白酶可以有效地裂解β肌動(dòng)蛋白。MAP激酶p38對(duì)于這一活化步驟非常關(guān)鍵。Kawauchi解釋說(shuō)：“p53基因促進(jìn)p38到線粒體的易位，因此MAP激酶能夠磷酸化并激活HtrA2。”

P53可通過(guò)降低Ras轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞邊緣附近的線粒體內(nèi)膜電位，來(lái)促進(jìn)p38到線粒體的易位。Ras可誘導(dǎo)p53在細(xì)胞質(zhì)中積累，使腫瘤抑制基因刺激p38輸入和HtrA2激活，然后RAS誘導(dǎo)的線粒體分裂，β肌動(dòng)蛋白裂解。Kawauchi稱：“F-肌動(dòng)蛋白減少，可抑制p130Cas信號(hào)，所以肌動(dòng)蛋白重塑是阻止細(xì)胞侵襲的一個(gè)信號(hào)。”

現(xiàn)在，Kawauchi及其同事想探討p53如何降低周圍線粒體的膜電位。她說(shuō)：“p53如何調(diào)節(jié)線粒體電位的局部變化？這對(duì)于我們來(lái)說(shuō)將是重要的發(fā)現(xiàn)。”