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Science新聞:發現明星癌基因BRCA1的新功能

日期:2014-03-18 17:27:44

 

癌基因BRCA1因能夠生成修復損傷DNA的蛋白質,抑制乳腺癌和卵巢癌為世人所知。一項新研究發現它還有可能調控了大腦尺寸。攜帶BRCA1突變基因的小鼠神經元的數量減少10倍,且具有其他的腦異常。研究作者指出,在人類攜帶者中BRCA1突變不太可能對腦尺寸和功能造成這樣顯著的影響,研究結果可能闡明了這一基因在腦進化中的作用。

 

很早以前科學家們就已經知道,BRCA1基因是防范可導致卵巢癌和乳腺癌的DNA損傷的一個重要哨兵。超過一半攜帶突變BRCA1基因的婦女將會形成乳腺癌,這使得一些攜帶這一突變的女性選擇接受預防性的乳房切除術。

 

新研究的領導者、Salk生物研究院遺傳學家和分子生物學家Inder Verm說,但對于它在乳腺和卵巢之外的作用卻不是太清楚。沒有BRCA1的小鼠在出生后不久即死亡,因此,很明顯這一基因是維持生命所必要的,而科學家們才剛剛開始去探索它許多其他的功能。

 

幾年前,Verma實驗室的一個學生注意到BRCA1在神經外胚層中非常活躍,這一狹長的胚胎組織中包含著可以分裂和分化為大腦各種細胞類型和結構的神經干細胞。Verma和同事們想知道為什么BRCA1基因會在這一區域以如此高的水平表達,如果除去它又會發生什么。

 

他們構建出了一種只有神經干細胞中BRCA1敲除的小鼠品系。Verma研究小組發現,當小鼠發育時它們的大腦只有正常的三分之一大小,與學習和記憶相關的大腦區域顯著減小。成年小鼠呈現搖晃、醉酒步態——共濟失調的一種信號癥狀。共濟失調是一種影響肌肉控制盒平衡的神經紊亂綜合癥。

 

Verma、實驗室成員Gerald Pao以及同事們著手確定了刪除BRCA1導致這樣一些問題的原因。盡管神經干細胞以正常速度分裂,在它們形成后不久即有異常高數量的細胞死亡。研究人員還發現當細胞分裂時BRCA1蛋白幫助防止了DNA斷裂。沒有BRCA誘導DNA修復,ATM激酶分子感知到過量的DNA斷裂,會激活一種化學信號通路殺死受損細胞。因此,在BRCA1基因缺陷的小鼠中,消除的細胞數量要遠遠多于正常大腦發育破壞的細胞數量。Verma說許多存活下來的細胞畸形及結構破壞,表明了缺陷性DNA包裝的附加影響。這種細胞混亂與癌癥中所見相似:癌細胞和這些腦細胞均顯示“無序行為”。

 

Verma很快指出,盡管在兩個個案研究中BRCA1突變與腦異常相關聯,在小鼠中證實的這些顯著影響不太可能發生于BRCA1突變的婦女。相比于小鼠沒有任何的BRCA1基因,人類婦女還帶有一些功能性的BRCA1

 

Verma說,新數據表明BRCA有可能在腦尺寸進化中發揮了作用。一些與小頭畸形相關的基因直接控制了BRCA1的表達水平。

 

德國馬克斯普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所分子生物學家Jeremy Pulvers的實驗室在早前的一篇論文中提出了相似的結果,他認為:“新研究提供了進一步的證據表明BRCA1……在腦尺寸調控中發揮了特異作用。”“這提供了有關大腦快速增殖細胞中基因組保護機制的重要基礎科學,”Baylor醫學院神經科學家Huda Zoghbi說。

 


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