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Nature子刊:從基因組序列快速發現新藥的突破性方法

日期:2014-03-18 17:27:22

 

在一項尋找新藥的研究中,美國Scripps研究所(TSRI)佛羅里達所區的科學家們開發出一種突破性方法,能夠從基因組序列中設計新的候選藥物。作為原理驗證,他們發現了一種高效的化合物,能夠導致癌細胞攻擊自己而死。

 

TSRI的副教授Matthew Disney博士指導了這項研究,他說:“這是第一次,從僅僅一段RNA序列中,合理設計出治療性小分子。我們的研究表明,這種方法前所未有,可明確地靶定致癌RNA。”

 

這種新方法被稱為Inforna,發表在最近的《Nature Chemical Biology》雜志上。本文的第一作者、Disney實驗室的研究生Sai Pradeep Velagapudi說:“利用我們的研究計劃,我們可以發現具有高特異性的化合物。在將來,我們希望我們可以為其它癌癥或任何病理RNA,設計候選藥物。”

 

尋求新方法

 

在他們的研究計劃中,Disney及其研究小組一直都在尋求可行的方法,以了解藥物和RNA折疊之間的結合。尤其是,該實驗室對操縱microRNAs非常感興趣。

 

microRNAs,在上世紀90年代才被發現,是在幾乎所有動物和植物細胞中運轉的短分子。通常,每個microRNA其功能就像一個或多個基因的“變光開關”;它結合到這些基因的轉錄本上,有效地防止它們被翻譯成蛋白質。通過這種方式,microRNA可以調節多種細胞過程。

 

有些microRNA與疾病相關,例如,MiR-96 microRNA被認為通過阻止稱為細胞凋亡或程序性死亡的過程(該過程可以清除體內開始生長失控的細胞),能夠促進癌癥的發展。推薦閱讀:PNAS:自身免疫性疾病的新靶標microRNA-155。

 

作為Disney實驗室長期研究計劃的一部分,他們開發出的計算方法,能夠從這些基因組序列和所有細胞的RNAs中挖掘信息,以發現能夠靶定這些疾病相關RNAs的藥物,而保留其他未受影響的RNAs。

 

美國國立衛生研究院國家綜合醫學科學研究所的Peter Preusch博士說:“近年來,我們已經看到關于RNA在生物學和醫學中很多角色的信息爆炸。這項新工作是Disney博士首創使用小分子操縱致病RNAs的另一個例子,這些致病RNA已經被開發為潛在的藥物靶點。”

 

“前所未有”的發現

 

在這項新研究中,Disney和同事們描述了他們的計算技術,這種方法通過從成千上萬的細胞RNA序列中,挖掘藥物-RNA序列(“motif”)相互作用的數據庫,來確定最佳的藥物靶點。

 

該研究小組利用Inforna,發現了能夠靶定microRNA-96的化合物,以及另外幾種化合物——靶定將近二十幾個其它疾病相關的microRNA

 

研究人員表明,能夠抑制microRNA-96的候選藥物,可以抑制癌細胞的生長。重要的是,他們還指出,沒有microRNA-96運行的細胞,并不受藥物的影響。

 

Disney表示:“這闡明了一種空前的化合物選擇性。相反地,典型的癌癥藥物作用靶點細胞是不加選擇的,通常可導致病人難以忍受的藥物副作用。”

 

Disney補充道,新的候選藥物很容易生產并具有細胞滲透性,與當前使用的最新水平的RNA靶定方法(使用寡核苷酸)相比,能夠更特異地靶定microRNA-96。“這是前所未有的,為將來的發展帶來了極大的希望。”

 


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