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Science揭示癌細胞獨特機制

日期:2013-12-09 09:16:49


在細胞分裂過程中基因組會被復制成兩份拷貝。這一過程發生于稱之為“復制叉”的結構中。在腫瘤細胞中,復制叉往往遭到破壞,導致雙鏈DNA斷裂。

 

由瑞士日內瓦大學科學學院教授Thanos Halazonetis領導的一項國際研究,揭示了癌細胞是如何修復受損的復制叉來完成細胞分裂的。這種稱之為“斷裂誘導復制”(BIR)的信號通路在癌細胞中常見,但卻少見于健康細胞中。發表在《科學》(Science)雜志上的這項研究,由此揭示出了兩種細胞類型之間的一個顯著差異,作者們將嘗試利用它來達到治療目的。

 

我們的細胞要增殖生成兩個子細胞,必須首先要復制由64億對核苷酸構成的DNA。雙鏈DNA像拉鏈一樣打開,生成“復制叉”,一組酶沿著復制叉移動完成DNA復制。在DNA的不同區域里,復制叉會隨著復制進程而改變位置。

 

細胞增殖受到稱作為原癌基因的一些特異基因的特別控制。原癌基因過表達或是突變會觸發失控性的增殖,促進癌癥生長?!霸谀[瘤細胞中,原癌基因誘導了復制叉瓦解或破壞。這會導致酶復制復合物分離,雙鏈斷裂,”日內瓦大學分子生物學系教授Thanos Halazonetis說。

 

存在于酵母和惡性細胞中的相同機制

 

與芬蘭的赫爾辛基大學、德國杜伊斯堡-艾森大學、美國布蘭迪斯大學以及瑞典Karolinska研究所合作,這一遺傳學家課題組確定了修復受損復制叉從而使復制得以恢復的機制。研究人員分析了690個與DNA代謝相關的基因?!拔覀兘⒘艘粋€siRNAs文庫,siRNAs是一類可逐個靶向基因阻止它們表達的分子,”論文的主要作者、研究小組博士后研究人員Lorenzo Costantino報告說。

 

利用這些遺傳吊鉤,研究人員分離出了受損復制叉修復必需的幾個基因,其中包括POLD3POLD4。這兩個基因編碼了與DNA復制和修復相關的蛋白?!岸嗵澚诉@些首批的命中物,我們鑒別出了一種叫做‘斷裂誘導復制’(BIR)的不同修復過程,這一過程已知存在于酵母,而非人類正常細胞中,”研究的共同作者、研究小組博士研究人員Sotirios Sotiriou說。

 

異常腫瘤DNA復制

 

生物學家們發現,很少為健康細胞所采用的BIR修復過程,在人類腫瘤細胞中非常常見。此外,利用這一胞內修復信號通路可以解釋,癌細胞中觀察到的基因組某些部分的異常復制是如何發生的。事實上,基因組不穩定是腫瘤形成的必要條件,因為它允許了必要的突變累積?!爸T如POLD3POLD4等不同的蛋白質被招募到BIR修復過程中。我們的下一個目標是要鑒別出所有與這一胞內信號通路相關的其他生化作用因子,從而確定哪些有可能成為治療的靶點,”Thanos Halazonetis說。