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Your Good Partner in Biology Research

Science揭示超級明星藥物的新作用

日期:2013-11-18 10:25:07

移植抗排斥藥物雷帕霉素(rapamycin)在一個致命性缺陷小鼠模型中對細胞的線粒體顯示出了意外的益處。罹患Leigh綜合征的兒童表現為進行性腦損傷、肌肉無力、喪失協調或肌肉控制能力,體重減輕,往往死于呼吸衰竭。

 

Leigh綜合征通常在1歲前得到確診。受累患兒很少能活過6歲或7歲。目前,這一疾病可由幾種不同的潛在病因所引起,沒有有效的治療方法。

 

在發表于1115日《科學》(Science)雜志上的一篇論文中,華盛頓大學的人員報告稱他們發現用雷帕霉素治療可大大地提高Leigh綜合征小鼠模型生存,減緩疾病進程。每天注射一次,這種藥物可以延遲神經癥狀出現,減少大腦炎癥,防止腦損害。

 

在大部分生命歷程中,治療小鼠呼吸及運動正常,平均和最長壽命顯著延長。這種疾病小鼠的平均壽命是50天。相比之下,治療雄性小鼠平均存活了114天,雌性小鼠平均生活了111天。治療組的最長生存期是269天,是未處理動物的三倍以上。

 

研究的資深作者、華盛頓大學病理學副教授Matt Kaeberlein 博士說:“我們對這些研究結果感到非常興奮,因為它有可能會影響罹患這一疾病以及相關線粒體病兒童的治療。相似的干預策略或許對于廣泛的線粒體并或是由線粒體功能障礙導致的其他疾病有用。”

 

線粒體缺陷會減少細胞的能量利用。這種能量耗盡可以損害或破壞重要組織。疾病的癥狀或嚴重程度取決于受累的細胞類型,但是在很多情況下,線粒體功能障礙會造成多個器官運轉不良。

 

除了一些特定的線粒體疾病,其中大部分疾病與遺傳有關,線粒體功能衰退或障礙也促成了許多常見的健康問題,包括一些形式的心臟病,癌癥,以及與衰老相關的肌肉、神經或腦退化。

 

多年來Kaeberlein一直致力于雷帕霉素的抗衰老效應研究,其研究側重于可延長壽命的因子。這種藥物像熱量限制飲食一樣,通過抑制mTOR起作用。

 

Kaeberlein說:“這項研究表明,這種藥物對于mTOR的抑制作用有可能對細胞的線粒體以及能量生成造成了重大的影響。我們還知道雷帕霉素似乎能夠延緩衰老。但我們不知道的是,雷帕霉素對于線粒體的效應是否是其對正常衰老和衰老相關疾病造成影響的一個主要組成部分。”

 

Kaeberlein和實驗室決定,在針對正常小鼠開展衰老和壽命研究的同時,檢測一下雷帕霉素對具有嚴重線粒體缺陷的小鼠的作用。在華盛頓大學Richard Palmiter博士實驗室,他們構建出了Leigh綜合征小鼠模型。

 

在看到雷帕霉素對健康和生存所具有的一些意外好處之后,研究小組通過檢測治療和未治療Leigh綜合征小鼠的100多種不同代謝產物,仔細調查了其對于代謝的影響。研究小組觀察到治療小鼠似乎更多地燃燒氨基酸和脂肪而非葡萄糖作為能量來源,。這減少了葡萄糖分解副產物,包括乳酸的累積。這些副產物是有毒的,在人類Leigh綜合征患者體內可以看到這些副產物呈高水平。

 

“這種藥物實質上并沒有改變線粒體組成。相反,小鼠似乎通過轉換它們的代謝模式繞過了線粒體的缺陷。但我們還不能確切地解釋其挽救Leigh綜合征小鼠的機制,”Kaeberlein說。

 

由于這是一項小鼠研究,下一步要在Leigh綜合征患者中取得雷帕霉素有效的證據。雷帕霉素已獲得FDA批準用于幾個用途,包括防止器官移植排斥,治療一些罕見的癌癥形式;但這種藥物也具有一些副作用,有可能限制它在非常幼小的兒童中使用。對此Kaeberlein抱樂觀態度:“即便結果表明雷帕霉素不能夠用作Leigh綜合征的治療,獲得的經驗將為開發出這種破壞性疾病的新療法鋪平道路。”

 


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