Nature新文章:干細(xì)胞衰老的分子開關(guān)
日期:2013-10-22 09:13:00
科學(xué)家們?cè)?SPAN lang=EN-US>10月20日的《自然》(Nature)雜志上報(bào)告稱,他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意想不到的新型分子開關(guān),由于它促進(jìn)了造血干細(xì)胞衰老,其有可能是減慢衰老造成某些損傷的關(guān)鍵。
來自辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心和德國烏爾姆大學(xué),從事這項(xiàng)研究的科學(xué)家們說,該研究有望幫助尋找到減緩或是逆轉(zhuǎn)衰老過程,并有可能讓這些重要的造血干細(xì)胞(HSCs)恢復(fù)青春的治療策略。
這項(xiàng)研究是以同一課題組早些時(shí)候的一項(xiàng)研究作為基礎(chǔ),該課題組在2012年報(bào)告稱,他們讓來自實(shí)驗(yàn)小鼠的衰老HSCs在功能上恢復(fù)了年輕。
HSCs功能正常對(duì)于生成各種血細(xì)胞類型,使得免疫系統(tǒng)能夠?qū)垢腥酒鹬陵P(guān)重要的作用。這些細(xì)胞對(duì)于機(jī)體其他重要細(xì)胞的再生也極其重要。
“盡管大量的數(shù)據(jù)證明了衰老過程中干細(xì)胞功能下降,但對(duì)于導(dǎo)致這一現(xiàn)象的分子過程仍知之甚少。這阻礙了采用適當(dāng)?shù)姆椒▉頊p緩干細(xì)胞衰老。新研究發(fā)現(xiàn)揭示了一條分子信號(hào)通路中的一個(gè)獨(dú)特開關(guān)對(duì)于衰老過程極其重要,這使得我們更加接近了目標(biāo),”辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心和烏爾姆大學(xué)資深研究員及科學(xué)家Hartmut Geiger博士說。
這條Wnt信號(hào)通路是基礎(chǔ)細(xì)胞生物學(xué)一個(gè)重要組成部分,其調(diào)控了動(dòng)物和人體內(nèi)細(xì)胞之間的相互通訊與互作。這一信號(hào)通路遭到破壞,與組織生成、發(fā)育和各種疾病中的大量問題存在關(guān)聯(lián)。
通過分析小鼠模型和實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的HSCs,科學(xué)家們觀察發(fā)現(xiàn)在衰老細(xì)胞中一種正常的Wnt信號(hào)模式(即科學(xué)界所指的經(jīng)典模式)切換至了一種非經(jīng)典的活性模式(稱作非經(jīng)典模式)。他們還注意到從經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)換至非經(jīng)典信號(hào),是由于衰老HSCs中一種叫做Wnt5a的蛋白表達(dá)顯著升高所觸發(fā)。
研究人員通過在年輕HSCs中特意提高Wnt5的表達(dá),檢測(cè)了這一觀察結(jié)果,證實(shí)細(xì)胞開始顯現(xiàn)衰老特征。
有趣的是,衰老HSCs中Wnt5a的顯著增高激活了另一種蛋白Cdc42,而Cdc42對(duì)于干細(xì)胞衰老至關(guān)重要。在2012年的研究中,科學(xué)家們靶向的也是Cdc42蛋白。那時(shí)作者們證實(shí)通過藥物抑制Cdc42可逆轉(zhuǎn)衰老過程,讓HSCs在功能上恢復(fù)年輕。
研究人員決定在當(dāng)前的研究中完成一些實(shí)驗(yàn),看看阻斷Wnt5a會(huì)對(duì)HSC衰老造成什么樣的影響。為此,他們除去了小鼠HSCs中的Wnt5a。他們還培育出了缺失兩個(gè)Wnt5a基因功能拷貝的小鼠,實(shí)質(zhì)上阻斷了這一蛋白在動(dòng)物的HSCs中發(fā)揮功能。從細(xì)胞中敲除Wnt5在功能上讓這些HSCs恢復(fù)了青春。而缺失兩個(gè)Wnt5a基因功能拷貝的培育小鼠,則顯示造血干細(xì)胞衰老過程延遲。
盡管該研究顯著擴(kuò)展了對(duì)于HSC衰老分子根源的認(rèn)知,作者們強(qiáng)調(diào)在知道這些研究結(jié)果與人類治療的相關(guān)性之前還需要開展更多的研究。
第一,研究人員需要確定Wnt5a表達(dá)升高是由造血干細(xì)胞內(nèi)部還是外部觸發(fā)。此外,因?yàn)樵摰鞍椎淖饔脵C(jī)制,要找到或開發(fā)出一種藥物能夠阻斷Wnt5a有可能比較困難。
Geiger說,通過追蹤HSC衰老原因至Wnt信號(hào)通路中一個(gè)意想不到的開關(guān),研究人員推動(dòng)科學(xué)朝著了解衰老的一個(gè)關(guān)鍵部分大大邁進(jìn)了一步。最終,科學(xué)家們希望他們的工作能促成一些新策略,幫助老年人增強(qiáng)他們的免疫系統(tǒng),對(duì)抗疾病并提高整體生命力。