一項新遺傳學研究揭示了與嚴重兒童癲癇相關的兩個新基因，并為確定治療靶點提供了一種新策略。這項研究采用了一種稱之為外顯子組測序（exome sequencing）的先進遺傳學技術，來搜尋不遺傳的新突變。研究結果表明，它或許是發現及證實許多致病基因突變的一種高效的方法。相關論文發表在8月11日的《自然》（Nature）雜志上。

該研究的領導者、杜克大學醫學中心人類基因組變異中心主任David Goldstein 博士說：“利用這種方法來了解復雜神經性疾病的時代看似已經到來。這項中型規模的研究確定了極大量的致病突變，為癲癇研究團體提供了豐富的可供探討的新信息。”

這項研究是一個稱之為Epilepsy 4000 (Epi4K)計劃的組成部分。Epi4K的任務是利用最新的遺傳技術測序和分析來自4000名癲癇患者及其親屬的DNA。為此，研究人員及美國國家衛生研究院（NIH）相關人員，組織了一個國際研究機構小組“無墻癲癇中心”（Epilepsy Centers without Walls）致力于這一任務。這促進了數十家參與該計劃的機構共享及分析DNA序列及患者信息。在新Nature論文中，Epi4K 和癲癇表型組/基因組計劃(Epi4K and Epilepsy Phenome/Genome Project ,EPGP)的研究人員發布了嚴重兒童癲癇相關基因的25個致病突變。

癲癇是由于大腦中的神經細胞異常放電引起的一組神經性疾病，往往表現為發作性運動、感覺、自主神經、意識及精神障礙等一系列的癥狀。在美國有200多萬人患有癲癇，相比于成人，嬰兒及兒童有更大的機會罹患這一疾病。盡管一些研究已經發現了與罕見遺傳形式癲癇相關的基因，但找到與大多數的癲癇相關的基因非常的困難。

“不同于一些疾病，與嚴重兒童癲癇相關的許多遺傳突變似乎都是不遺傳的新突變。建立這一Epi4K-EPGP計劃就是為了發現這樣的突變，”美國國立神經病及中風研究所（NINDS）項目主任Randall Stewart博士說。

在這項研究中，研究人員采用外顯子組測序發現了有可能引起兩種破壞性極大的兒童癲癇：嬰兒痙攣（infantile spasms）和Lennox-Gastaut綜合征的突變。Lowenstein博士和加州大學舊金山分校腦發育綜合中心主任Elliot Sherr博士，以及紐約大學綜合癲癇中心教授Ruben Kuzneicky博士領導這一EPGP計劃初步收集了DNA和臨床數據。

外顯子組實質上代表了個體所有的基因。它們的DNA序列提供了制造機體所有蛋白質所需的指令。研究人員將264名兒童以及他們無癲癇疾病父母的外顯子組序列進行了比較。采用了一些統計學工具來分析這些三人一組受試者的序列差異，鑒別了一些潛在的致病突變。相比于一些遺傳研究，新研究只對相對較少的患者進行了DNA測序。盡管如此，研究人員卻發現了6個基因的致病突變： 其中有4個基因以往采用其他的遺傳學技術曾經描述過，2個基因第一次發現與這一疾病相關。

采用新型的遺傳分析技術，研究人員還證實這些癲癇致病突變集中在對DNA序列改變高度敏感的基因內。這些基因非常的敏感，即便是極輕微的改變也會造成基因無法發揮功能，導致死亡或是嚴重的疾病。

NINDS項目主任Katrina Gwinn博士說：“該研究利用了一種非常復雜的生物信息學方法來分析DNA序列，發現致病突變。”

為了找到更多有可能具有癲癇致病突變的基因，研究人員搜查了參與國家心肺和血液研究所外顯子組測序計劃的健康志愿者的數千外顯子組序列。他們查找了個體間只有輕微差異的基因序列，以往的研究顯示這些序列對高度敏感。研究人員估計，有多達90個基因可能攜帶了癲癇致病突變，并且許多與癲癇風險有關的突變以往都證實與包括自閉癥在內的其他神經發育疾病相關。

“這項研究令人鼓舞的一個方面就是，我們開始了解到如何能夠以最好的方式來注釋及有效利用外顯子組序列。我們預計更進一步的研究將確定許多新的致病基因，我們打算開發一個基因觀察名單概述它們的臨床特征，以這種方式幫助醫生、患者和研究人員，”Goldstein博士說。

例如，研究人員分析了可能攜帶癲癇致病突變的基因其運作及互作機制。他們的分析結果表明，這些基因可以組成為幾個網絡。每個網絡似乎都在兒童的神經系統生長及發育中起重要的作用。

Goldstein博士說：“看起來，一些信號途徑有可能導致了許多嚴重的小兒癲癇。如果確是如此，了解癲癇將變得更為容易，我們就可以找到可以用用藥物和其他的治療靶向的一些共同信號通路。”