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Nature揭示致病蛋白的毒性開關(guān)

日期:2013-08-02 10:23:50

朊蛋白是導(dǎo)致瘋牛病(Mad Cow Disease)和克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)的傳染性病原體。當(dāng)正常的朊蛋白變形并聚集成塊時就會發(fā)生這些疾病。自然存在的朊蛋白無害,并存在于大多數(shù)的生物體內(nèi)。在人類,它存在于我們的大腦細胞膜上。與之相反,異常變形的朊蛋白則對腦細胞有毒性作用。

 

來自蘇黎世大學(xué)和蘇黎世大學(xué)醫(yī)院的神經(jīng)病理學(xué)教授Adriano Aguzzi,投入了多年的時間來探索這種變形產(chǎn)生毒性的原因。現(xiàn)在Aguzzi的研究小組發(fā)現(xiàn),朊蛋白有一種“開關(guān)”控制了它的毒性。

 

這一開關(guān)覆蓋在該蛋白質(zhì)表面的一個微小區(qū)域上。如果另一種分子,例如一種抗體觸動這一開關(guān),就會啟動一種致命的機制導(dǎo)致非常快速的細胞死亡。

 

靈活的尾巴誘導(dǎo)了細胞死亡

 

在發(fā)表于《自然》(Nature)雜志上的這項新研究中,科學(xué)家們證實朊蛋白分子由兩個功能不同的部分組成:一個與細胞膜相連的球形結(jié)構(gòu)域,以及一個無結(jié)構(gòu)的長尾部。在正常情況下,這一尾部對維持神經(jīng)細胞功能起非常重要的作用。研究人員提出的假說認為,與之相比,在朊病毒感染的情況下,致病朊蛋白與球形結(jié)構(gòu)域進行相互作用,尾部則引起細胞死亡。

 

Aguzzi和研究小組通過在來自小鼠小腦組織切片中生成模擬抗體來進行了測試,這些抗體具有與朊病毒感染相似的毒性。研究人員發(fā)現(xiàn)這些抗體開啟了朊蛋白的開關(guān)。Adriano Aguzzi 說:“修剪靈活尾部的朊蛋白不再會損傷腦細胞,即便抗體識別它們的開關(guān)。這一靈活的尾部是導(dǎo)致細胞死亡的原因。”

 

“我們的研究發(fā)現(xiàn)對于了解朊病毒疾病具有深遠的影響,”Aguzzi說。這些研究結(jié)果表明,只有靶向朊蛋白尾部的抗體才適合作為潛在藥物。與之相反,開啟朊蛋白這一開關(guān)的抗體則是非常有害及危險的。

 

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