PNAS揭示癌細(xì)胞耐藥之謎
日期:2013-07-10 09:11:30
胰腺癌是最致命及難治的癌癥類型,5年生存率僅為6%,被稱之為“癌中之王”。由于常規(guī)和靶向性治療無法有效治療這種癌癥,且耐藥問題日益加重,開發(fā)新的療法顯得尤為迫切。
此前人們一直認(rèn)為,藥物無法很好地穿透胰腺腫瘤是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。現(xiàn)在來自冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)David Tuveson教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家小組證實(shí),還有其他的因素在起作用。
在發(fā)表于《美國科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上的一篇新研究論文中,Tuveson博士研究小組揭示了胰腺腫瘤內(nèi)的一些生存信號(hào),證實(shí)癌細(xì)胞周圍環(huán)境中的一些分子,諸如結(jié)締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor ,CTGF)提供了一些“支持生存”的信號(hào)。這些信號(hào)似乎至少有一部分是通過細(xì)胞內(nèi)一種叫做XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis)的分子所介導(dǎo)。XIAP是因其功能而得名,它能夠通過阻止細(xì)胞凋亡過程而幫助細(xì)胞存活。它們壓倒了化療藥物的殺傷效力。
Tuveson說:“給藥確實(shí)是一個(gè)問題,除此之外,癌細(xì)胞周圍環(huán)境中的分子也阻止了它們對(duì)藥物做出反應(yīng)。”
現(xiàn)在,Tuveson和同事找到一種方法來應(yīng)對(duì)這一問題。FG-3019是一種當(dāng)前作為胰腺癌治療方案,已進(jìn)入到1/2期臨床研究階段的抗體。FG-3019可與CTCF結(jié)合,阻止它為細(xì)胞提供存活信號(hào)。
Tuveson實(shí)驗(yàn)室采用一種新的胰腺癌小鼠模型來對(duì)FG-3019進(jìn)行了測試。研究人員證實(shí)用FG-3019聯(lián)合化療藥物吉西他濱(gemcitabine)治療小鼠腫瘤可以阻止腫瘤繼續(xù)生長。在腫瘤內(nèi),瀕死癌細(xì)胞數(shù)量增多,XIAP水平下降。并且,用FG-3019和吉西他濱聯(lián)合治療的小鼠壽命增長。這些結(jié)果表明,這種聯(lián)合治療有可能能夠克服癌癥耐藥。
Tuveson說,研究已經(jīng)證實(shí)CTGF和XIAP都存在于人類胰腺癌中,因此將兩種分子的拮抗劑組合起來,有可能是一種可行的治療方法。
此外,還有一些化合物可以使得癌細(xì)胞更容易死亡,例如Bcl-2和Bcl-xL的拮抗劑。“有了這些促凋亡藥物,想象一下用這些藥物來靶向癌細(xì)胞中的信號(hào)通路并非不可能,”Tuveson說。