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Nature子刊:強大基因編輯工具可引起脫靶突變

日期:2013-06-25 09:20:01

在過去的一年里,一組稱作為CRISPR-Cas RNA引導(dǎo)性核酸酶(RNA-guided nucleasesRGNs)的合成蛋白被用作為基因編輯工具,讓科學(xué)團體陷入極大的興奮。利用這一某些細(xì)菌用以對抗病毒和其他病原體的方法,CRISPR-Cas RGNs可在特異位點切斷DNA鏈,由此插入新的遺傳物質(zhì)。

 

然而,近日來自麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員發(fā)現(xiàn)了使用CRISPR-Cas RGNs一個重要的局限:會在預(yù)期靶點以外的位點上生成多余的DNA突變。這項研究在線發(fā)表在623日的《自然生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)雜志上。

 

論文的共同資深作者、麻省總醫(yī)院病理系研究副主任J. Keith Joung博士說:“我們發(fā)現(xiàn),在人類細(xì)胞中表達CRISPR-Cas RGNs可產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。相比于其他的基因組編輯技術(shù),RGNs仍然具有巨大的優(yōu)勢,但這些研究發(fā)現(xiàn)將我們的研究焦點放到了提高它們的精確度上。”

 

CRISPR-Cas RGNs是由一種叫做Cas 9DNA切割酶,與一段與靶DNA片段匹配的20個核苷酸長度的短RNA片段構(gòu)成,它模擬了某些細(xì)菌的原始免疫系統(tǒng)。當(dāng)這些微生物受到病毒或其他生物體的感染時,它們會拷貝入侵者的一段遺傳密碼,將它插入到自身的DNA中,并傳遞給細(xì)菌后代。如果在未來遇到相同的病原體,細(xì)菌的Cas9在與拷貝DNA片段匹配的RNA序列的引導(dǎo)下,通過在靶位點切割病原體的DNA而滅活它。

 

大約在一年前,科學(xué)家們報告稱首次利用重編程的CRISPR-Cas RGNs,靶向并切割了特異的DNA位點。自那時起,包括Joung研究小組在內(nèi)的數(shù)個研究團體,都成功利用CRISPR-Cas RGNs在果蠅、斑馬魚、小鼠和人類細(xì)胞(包括多能干細(xì)胞)中實現(xiàn)了基因組改造。該技術(shù)依靠一段短的RNA片段,使得CRISPR-Cas RGNs相比于鋅指核酸酶(zinc finger nucleases,ZFNs)和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng).物核酸酶(transcription activator-like effector nucleases,TALENs)等其他的基因編輯工具更容易使用,并且通過重編程RGNs可以同時導(dǎo)入幾種遺傳改變。

 

然而,一直以來都基本無人探討CRISPR-Cas RGNs可能引起額外的不必要遺傳改變的可能性,于是Joung研究小組開始著手調(diào)查在表達CRISPR-Cas RGNs的人類細(xì)胞中“脫靶”基因的發(fā)生情況。由于引導(dǎo)RNA片段和靶DNA之間的相互作用僅僅依靠于20個核苷酸,他們推測RNA有可能會識別與靶DNA存在幾個核苷酸差異的DNA片段。

 

盡管以往的研究發(fā)現(xiàn),單核苷酸錯配可以阻止某些CRISPR-Cas RGNs起作用,麻省總醫(yī)院研究小組在人類細(xì)胞系實驗中發(fā)現(xiàn)了多個例子,證實 5個核苷酸的錯配不會妨礙切割一段脫靶DNA片段。他們還發(fā)現(xiàn),脫靶位點的突變率有可能和靶位點一樣高,或甚至更高,但卻未發(fā)現(xiàn)與ZFNs(索取鋅指核酸酶相關(guān)產(chǎn)品資料 )或TALENs(索取GeneArt Precision TAL的更多信息)相關(guān)的脫靶突變。

 

Joung 說:“我們的研究結(jié)果并不意味著,RGNs不能成為重要的研究工具,而是表明研究人員需要在他們的實驗中考慮這些潛在的混雜效應(yīng)。它們還表明,現(xiàn)有的RGN平臺或許不適合治療應(yīng)用。我們現(xiàn)正致力于找到一種方法減少這些脫靶效應(yīng),以及開發(fā)一些方法鑒別人類細(xì)胞中任何給定RGN的所有潛在脫靶位點,這樣我們就可以評估開發(fā)的第二代RGN平臺是否確實在全基因組水平上更為精確。我樂觀地認(rèn)為,我們可以進一步的操縱這一系統(tǒng),獲得更好的特異性,因而有可能將之應(yīng)用于人類疾病治療。”

 

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