藥物組合幫巨噬細胞“吃掉”腫瘤
日期:2013-06-19 10:17:20
為了避免被免疫系統(tǒng)破壞,癌細胞耍了一些小手段。當它們分裂形成腫瘤時,會避免讓巨噬細胞察覺到,巨噬細胞是從事消滅死亡細胞和危險入侵者的免疫細胞。現(xiàn)在,許多癌癥患者都在利用抗體藥物進行治療,這些抗體藥物的部分作用是標識腫瘤細胞以便讓巨噬細胞消滅它們。盡管這些藥物可以延長患者的生命,但它們并不總是非常有效——部分原因在于癌細胞會通過給免疫細胞發(fā)送一個“別吃我”的信號進行反擊。現(xiàn)在,研究人員已經(jīng)在小鼠身上設(shè)計出一種小型蛋白質(zhì),它可以截斷這一信號,并且能大幅度地提高抗體藥物的效力以使腫瘤萎縮。
美國加州帕洛阿爾托斯坦福大學(xué)的干細胞生物學(xué)家Irving Weissman一直在研究一種負責(zé)傳播“別吃我”信號的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)被稱為CD47,它可以保護白血病細胞和其他癌細胞免受巨噬細胞的吞噬。去年,Weissman的研究小組報告稱,一種在腫瘤細胞中阻斷CD47的抗體可以刺激小鼠的巨噬細胞摧毀腫瘤。加州再生醫(yī)學(xué)研究所將提供2000萬美元基金用于在不久的將來測試這種反CD47抗體在人體中的安全性。
雖然這種方法很有潛力,但這種抗體也有一定的缺點——相對較大的尺寸限制了它們穿透腫瘤的能力。另外,它們存在毒副作用,因此Weissman的團隊與結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Christopher Garcia在斯坦福大學(xué)的實驗室合作測試了另外一種阻斷CD47的方式。Garcia的團隊和Weissman近日在《科學(xué)》雜志網(wǎng)絡(luò)版上描述了他們的新研究。
研究人員合作的開始是研究一種被稱為SIRPα的蛋白,這種蛋白從巨噬細胞的表面伸出并與CD47連接以接受腫瘤細胞發(fā)出的“別吃我”信號。他們的想法就是利用自由浮動、合成形式的SIRPα鎖定CD47,這樣的設(shè)計是為了讓巨噬細胞上真正的SIRPα搭不上癌細胞,從而不會讓巨噬細胞被蒙蔽而放過癌細胞。Garcia的實驗室合成了許多版本的SIRPα蛋白,確定了它們的結(jié)構(gòu),最終發(fā)現(xiàn)了兩種形式的蛋白,它們比天然SIRPα受體綁定CD47的程度要高出5萬倍。
將這兩種蛋白添加到同時具備癌癥細胞和巨噬細胞的一個培養(yǎng)皿中后,研究人員發(fā)現(xiàn)合成SIRPα蛋白并沒有起什么作用——巨噬細胞仍然無視癌細胞的存在。然而,當研究人員把腫瘤特異性抗體藥物投入到培養(yǎng)皿中時——他們發(fā)現(xiàn)投入抗體性藥物可以讓巨噬細胞注意到癌細胞,這樣的組合給了培養(yǎng)皿中的癌細胞以及植入到小鼠體內(nèi)的癌細胞一記重拳。例如,在單一地給予藥物利妥昔單抗或SIRPα蛋白時,小鼠體內(nèi)的淋巴瘤只會放慢發(fā)展的速度,相比之下,在治療中將藥物和SIRPα蛋白結(jié)合起來,則使得大多數(shù)小鼠體內(nèi)的腫瘤在最少7個月的時間里便幾乎全部消失了。將SIRPα添加到治療乳腺癌的藥物曲妥珠單抗中,可以加快乳腺癌小鼠腫瘤的萎縮速度。Garcia解釋說:“SIRPα削弱了癌癥細胞保護其自身免受破壞的能力。”
荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的細胞生物學(xué)家Timo van den Berg補充道:“這些數(shù)據(jù)是相當令人信服的,也令人非常興奮。”因為人體大多數(shù)的細胞都會表達CD47,這些細胞會吸收SIRPα蛋白質(zhì),而使腫瘤細胞接觸到足夠的SIRPα蛋白質(zhì)變得困難。他的研究小組正致力于研究一種能夠阻斷主要出現(xiàn)在巨噬細胞中的SIRPα受體的抗體,這種方法是防止免疫細胞接收到癌細胞欺騙性消息的一條途徑。Garcia回應(yīng)道,雖然他認為他的團隊所研究的方法將在病人身上取得很好的療效,但“從另一個方向?qū)@種信息進行阻斷也是一個可行的策略,而且值得人們?nèi)パ芯俊薄?/SPAN>
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