來自中國的研究人員近日報道稱通過按嚴格的時間表達重編程因子，他們調控了干細胞的生成。在發表于《自然細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜志上的新研究論文中，他們證實通過控制轉化因子的導入順序，可以優化細胞重編程的效率，以及干細胞的產量，并在理論上探索了這一情況背后的潛在機制。

2006年，日本的研究人員避開對卵母細胞或其他胚胎干細胞的需求，將皮膚細胞有效重編程為干細胞。通過表達4個轉錄因子：Oct4、Sox2、KLF4和c-Myc，他們生成了能夠轉化任何細胞類型的干細胞（至少在理論上）。然而不幸的是，不僅存活干細胞的總產率低，抽提的這些“恢復青春活力”的細胞也不適合用于隨后的患者治療。問題在于，即便獲得的移植干細胞是來自于患者自身的皮膚，仍然存在免疫排斥或腫瘤形成。這種失衡是由于這些年輕細胞內蛋白亞型表達“不協調”引起免疫系統混亂所致。

通過在不同的時間誘導表達4個轉化因子，中科院廣州生物醫藥與健康研究院的裴端卿和鄭輝課題組的研究人員最終找到了最佳的順序。簡而言之，研究人員最先導入了Oct4和Klf4組合，隨后是c-Myc，最后為Sox2，從而獲得了最高的產量。他們驚訝地發現，這種順序性方案激活了一種上皮間質（EMT）轉化，隨后發生了延遲的間質上皮（MET）逆向轉化。有一段時間，人所共知，小鼠成纖維細胞一開始必須通過間質上皮轉化才能重編程為多能干細胞。因此，發現與EMT相關的蛋白SLUG和N-cadherin上調，讓研究人員頗感到意外。

在胚胎發育過程中，隨著基本身體圖式（body plan）的建立，細胞在上皮表型和間質表型之間互換。處于上皮狀態時，細胞具有內在極性，表現出選擇性粘附，而在間質狀態，細胞喪失這些特性，變得具有遷移性和侵襲性。每次當細胞處于任何一種狀態時，它們會表達部分重疊的各種狀態指示因子，但它們的遺傳表達次序從來不會完全相同。

作者們還觀察發現了一些其他的因子，或許有助于解釋在這一順序方案中出現的短暫的間質狀態。研究人員發現早期將TGF-β添加到刺激因子表達方案中，他們能夠模擬出間質狀態，并且隨后重編程產率增高，而采用12天TGF-β處理方案則看不到這一效應。

研究人員猜測在上皮與間質狀態之間轉化盡管存在多種信號通路，有一些或許相比于其他更短或更容易到達。他們認為他們的新方案，打破了平衡促使細胞朝著短暫的間充質狀態轉變，這對于最終提高干細胞產量至關重要。