Cell子刊:神經(jīng)退行性變中的翻譯新途徑
日期:2013-04-23 09:18:52
脆性X相關震顫/共濟失調(diào)綜合癥FXTAS會導致顫抖和平衡問題,往往被誤診為帕金森癥。FXTAS患者的孫輩也會因為同一個基因上的突變,而患上脆性X綜合癥。現(xiàn)在,密歇根大學醫(yī)學院的一項新研究,為這兩種疾病帶來了新的啟示。
研究人員發(fā)現(xiàn),FXTAS致病基因中的CGG重復,啟動了一個非同尋常的翻譯過程,在沒有起始密碼子的情況下合成了蛋白FMRpolyG,而這種毒性蛋白的累積會導致神經(jīng)細胞死亡。文章發(fā)表在Cell旗下的Neuron雜志上。
正常情況下,DNA先轉錄為RNA,然后再由RNA翻譯成為蛋白,在細胞中執(zhí)行相應的功能。而RNA上的特定序列決定著翻譯的起始,這一序列被稱為起始密碼子。
FXTAS致病基因中的重復序列,可以生產(chǎn)RNA但并不能合成相應蛋白,這是因為缺乏起始密碼子。然而研究人員發(fā)現(xiàn),當該基因發(fā)生突變延長了CGG重復區(qū)域時,就會通過一個新的翻譯機制觸發(fā)蛋白合成,這一機制被稱為RAN翻譯。
文章通訊作者Peter Todd博士指出,FXTAS患者及其孫輩的致病基因中,就存在這樣的長重復片段,啟動了毒性蛋白的合成。
“這些DNA序列本不會產(chǎn)生蛋白,”他解釋道。“經(jīng)RAN翻譯形成的蛋白對神經(jīng)細胞有毒性,該蛋白的聚集是引發(fā)FXTAS癥狀的主要因素。”
研究人員解析了FXTAS中RAN翻譯發(fā)生的機制,并通過阻斷這一翻譯過程,抑制了基因突變帶來的毒性。這項研究為相關疾病的治療帶來了新的靶標。
FXTAS是在十年前發(fā)現(xiàn)的,其患者通常到中老年才表現(xiàn)出癥狀。而在這些患者的孫輩中,致病基因的DNA重復變得更長。由于FMR1無法合成正常蛋白,這些孩子(尤其是男孩)會發(fā)生嚴重的智力障礙和類似孤獨癥的癥狀。實際上,往往是這些孩子在遺傳學測試中被診斷為脆性X綜合癥以后,他們的祖父母才發(fā)現(xiàn)自身的癥狀源于FXTAS。
“我們有一些治療方式可以緩解FXTAS患者的癥狀,但目前還沒有能夠治愈這種疾病的藥物,”Todd說。“我們這個新發(fā)現(xiàn),將幫助人們開發(fā)新的相應療法,清除或阻止毒性蛋白的累積。”此外,發(fā)現(xiàn)RAN 翻譯導致FXTAS,對其他疾病也有重要啟示,例如肌萎縮側索硬化癥ALS和一些特定類型的癡呆。
研究人員指出,這項發(fā)現(xiàn)也增加了人們對基礎生物學的理解。蛋白無需起始密碼子就能合成,這顛覆了過去一百年來的經(jīng)典理論。“這體現(xiàn)了翻譯起始的新途徑,將對生物學研究產(chǎn)生更為深遠的影響,”他說。因此,進一步研究RAN翻譯發(fā)生的原因和機制是很有必要的。