Nature子刊揭示促癌蛋白的“雙控”分子
日期:2013-04-23 09:14:03
來自德克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心的科學家們領導的一個研究小組,發現一種與促癌細胞信號密切相關的蛋白,也將該信號通路中的一個關鍵元件維持在了受限制的非活性狀態。這一研究發現報道在本周的《自然結構與分子生物學》(Nature Structural Molecular Biology)雜志上。
論文的資深作者、MD安德森癌癥研究中心生物化學和分子生物學部教授John Ladbury博士說,當細胞受到刺激時,Shc蛋白會發揮關鍵性的作用激活信號,促使細胞增殖。然而新研究結果意外地表明,在細胞不太活躍之時,Shc充當了一種腫瘤抑制因子抑制了Erk。
Ladbury說:“Shc是一個檢查點,當細胞未受到生長因子刺激之時,它與Erk結合防止細胞生長失控。否則,這一總是存在于細胞之中的低水平的背景信號將失去控制。”
在細胞處于空閑(idle)狀態之時抑制Erk
在包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤等多種癌癥類型中,Erk存在過表達,因此控制它的活性非常重要。
在沒有生長因子外部刺激之時,細胞維持低水平的活性細胞信號,Ladbury將之比喻為汽車空轉,時刻準備開出去。在這些情況下,控制機制適當地阻止了細胞運轉。Shc是其中的一個控制因子。
Ladbury 說:“我們看細胞處于一種靜止狀態,而實際上它處于一種預備狀態。我想說,這有可能更像一個細胞在組織中的行為。當我們在實驗室實驗中研究信號之時,它通常無法獲得少量的細胞因子。但在細胞中仍然存在大量的基礎背景活動。”這些研究結果指出了許多的治療可能性,包括測量Shc濃度水平將其作為一種診斷工具,以及找到阻斷生長因子向Shc傳送信號的小分子藥物,使它一直結合Erk。
生長因子為Erk提供雙重刺激
當適當的生長因子受體受到刺激之時,MAPK信號通路中的Erk被激活。在信號失控之時,它迅速進入到細胞核中,開啟多種基因,發揮作用促使癌細胞增殖、血管生成和癌癥轉移。
當細胞表面的受體酪氨酸激酶與生長因子結合之時,它們通常通過Shc發送一種信號,引發一連串反應導致Erk激活,Ladbury和同事們觀測了Shc與表皮生長因子受體(EGFR)信號的聯系。
研究小組在哺乳動物細胞系中發現:
•在未受刺激的情況下,Shc與細胞質中的Erk結合,結合位點為兩種蛋白上的獨特位點。
• EGFR刺激可減少這種連接,但不是在Shc-Erk位點上與Shc競爭。
• 相反,受到來自細胞外的刺激,EGFR在特異位點上為自身添加磷酸基團。其中一個位點形成了Shc的結合位點,改變了Shc蛋白質的形狀,使其無法結合Erk。
• Shc過表達降低了激活Erk的數量,因為Shc消耗了自由的Erk的分子。
•用短發夾RNA減少Shc表達,導致激活的Erk水平增高
•即便在細胞未受到刺激的情況下,當與Shc分離時,Erk進入到細胞核中,激活了基因。因此沒有Shc的控制,Erk可在細胞中恣意放肆,導致不受控制的細胞增殖。
確定Shc-Erk聯系
Ladbury和同事們隨后在秀麗隱桿線蟲中測試了他們的結果。秀麗隱桿線蟲是一種常用于生物研究的線蟲模型。人類和線蟲之間的Shc和Erk非常的相似。
實驗表明,在線蟲中,Shc通過隔絕Erk與Ras-Raf-Mek MAPK信號通路,阻斷了Erk功能。沒有Shc-Erk聯系,MAPK信號通路被激活,可導致過度的Erk活化。
Ladbury 說,EGFR的刺激不僅通過Shc和MAPK信號通路,啟動了Erk的正常活性,也通過打破Shc的束縛,釋放Erk,使其能夠更有效地激活。
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