Science:聚焦成功病例,癌癥治療研究新思路
日期:2013-04-22 10:00:47
大多數的實驗性癌癥藥物在進入臨床試驗后,并未能幫助到很多的患者,因而藥物最終被擱置。然而在大量這樣的試驗中,也有例外的病例:一些罕見的晚期癌癥患者,他們的腫瘤縮小或甚至消失達數月或數年之久。研究人員通常很少關注這樣的“異常”病例,但這種情況有可能很快會發生改變。
本月,美國國家癌癥研究所(NCI)宣布,它將廣撒網尋找這樣的“異常反應者”,希望能夠篩查出一些遺傳或其他的分子特性,由此闡明一種藥物有時候會對某些患者產生顯著有益影響的原因。機構官員表示,鑒別出對于某種藥物敏感的潛在生物標記物有可能使得更多人從中受益。NCI還打算啟動一種新的臨床試驗,對患者腫瘤進行基因分型,并將之與潛在有效的藥物,包括還未獲得批準的實驗性藥物進行匹配。
NCI主任Harold Varmus說:“我們希望找到一些途徑加速走向精準醫療或是個體化癌癥治療。”在上周美國癌癥研究協會(AACR)的年會上,Varmus在演講中強調了了這兩項計劃。但紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員Charles Sawyers預測,將焦點放在罕見的例外患者身上,有可能會遭到某些人的質疑。Sawyers正在幫助NCI組織這項項目:“我們真能從單例患者處獲得什么嗎?這是一種可靠的做科研的方法嗎?”
NCI對于研究人員所說的“n of 1”研究變得感興趣,起因于去年來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員David Solit所做的一份報告。他的研究小組觀察發現,一類新的癌癥藥物依維莫司(everolimus),在一項晚期膀胱癌實驗中并未幫助到大多數的患者,但卻使一名73歲的老年患者進入到緩解期,并持續了3年多。她的腫瘤沒有從前顯示的與依維莫司敏感性相關聯的任何突變,因此Solit研究小組對她的整個腫瘤基因組進行了測序。揭示出該名婦女的腫瘤攜帶了一個突變版本的TSC1基因,Solit小組隨后在同一實驗中,其他幾名對這種藥物產生反應的患者他們的腫瘤中也發現了TSC1突變。
Solit研究小組后來研究的另一個例外反應者:一名輸尿管癌婦女在接受化療聯合一種干擾DNA修復的實驗性藥物治療后被治愈。這種組合治療并未在一項I期安全試驗中顯示出前景,導致開發這種藥物的公司放棄了它。然而全基因組測序揭示,該名患者有一種RAD50基因突變,RAD50基因編碼了一種與DNA修復有關的蛋白。表明,該藥物與突變似乎一起導致了DNA修復失敗,從使得快速分裂的癌細胞轉而發生自毀。大約4%的癌癥患者其突變的基因,編碼了同一DNA修復復合物中的蛋白質,表明許多其他人有可能從這一“失敗”的藥物組合中受益。
在美國癌癥研究年會上,NCI臨床和轉化研究副主任James Doroshow,呼吁研究團體幫助尋找100名這樣的例外反應者。如果研究人員能夠獲得腫瘤組織,并征得患者或家庭的同意,NCI將把這些樣本呈送至癌癥基因組中心,進行蛋白質編碼DNA測序以及完成其他測試。Doroshow 說:“這真是一項挖掘數據、生成假說的研究工作。我們將獲得一些關于藥物作用機制的新認識。有可能一些藥物會被重新利用。”
轉換觀念,NCI還希望能啟動一項從基因型到表型的實驗。NCI將分析患者的腫瘤尋找致癌突變,將它與有可能縮小腫瘤的靶向藥物相匹配。到2014年中,該機構希望開始招募1000名患有各種類型癌癥,標準治療無效的患者,測試他們的腫瘤尋找100個或更多的“能夠起作用”的突變。NCI的目標是與制藥公司合作,組建一個包含數十個基因靶向性藥物的藥物庫,其中包括一些已通過安全測試但仍在開展調查,未獲得批準用于臨床的藥物。
但并不是每個人都認為這樣的MATCH實驗具有意義。因為許多的突變都是非常罕見的,在1000名患者中很難找到1個或兩個以上的患者攜帶這些突變。Solit說:“你需要一定數量的患者來做出解釋。”但另一些人則認為,隨著研究人員利用遺傳特征將腫瘤分成越來越小的亞型,或許不再有可能針對數百或數千名患有“相同”癌癥的患者啟動一項傳統的實驗。“如果臨床受益的證據很強大,那么幾個病例或許就足以說服人們,”范德堡大學的肺癌研究人員William Pao說。
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