Cell:朊蛋白,表觀遺傳學的新層面
日期:2013-04-02 08:59:05
朊蛋白prion總是與瘋牛病和克-雅氏病等聯系在一起,不過人們正逐漸意識到,朊蛋白在生物中也能夠發揮正常的有益功能。
日前科學家們發現,朊蛋白能夠使酵母從常規單細胞形態轉變為多細胞協作形式,并由此在不利環境條件下增大酵母的生存幾率。這種可遺傳的改變不會影響酵母基因組,是一種表觀遺傳學現象。文章于三月二十八日發表在Cell雜志上。
prion是正常蛋白的錯誤折疊形式,德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心的Randal Halfmann曾于2009年鑒定了一些會形成prion的酵母蛋白,但他當時并不知道這些prion有何功能。在這項新研究中,Halfmann與Whitehead研究所的Susan Lindquist合作,試圖分析prion對酵母基因轉錄的影響。只要找到了受調節的基因,就能夠確定這些prion的功能。
“我們針對酵母中能夠形成prion的轉錄調節子進行研究,發現實際上整個酵母基因組中只有一個基因受到調節,”Halfmann說。這個基因就是FLO11,它是酵母多細胞性(multicellularity)的關鍵,該基因的表達可以使酵母從球狀轉變為纖維形態。
Halfmann指出,FLO11受到了表觀遺傳學調控,同時也應答著環境壓力。考慮到prion是蛋白的錯誤折疊形式,而環境壓力會增加蛋白錯誤折疊和prion的形成,他認為prion可能就是影響FLO11活性的表觀遺傳學開關。
研究人員發現,酵母細胞中含有轉錄因子mot3的prion形式MOT3+,而且這種prion會引起需要FLO11表達的多細胞生長模式。他們隨后在多種環境壓力下測試酵母細胞,發現一定濃度的乙醇環境(類似天然發酵過程),會大大增加MOT3+的形成。他們還發現,當細胞改變代謝方式,通過呼吸作用消耗周圍的氧時,這種prion就會轉變為mot3-,而酵母恢復到單細胞狀態。研究結果說明,prion形式的蛋白驅動了酵母的多細胞性,幫助酵母在乙醇環境下生存。
“我們發現,連續的環境改變,啟動了可遺傳的表觀遺傳學元件,然后又將其關閉,” Halfmann說。“在這一過程中,prion使酵母轉為多細胞生長模式,以幫助自身生存。”研究人員打算在其他生物中,進一步尋找類似機制。
文章的作者之一Alex Lancaster認為,這項研究也為解析疾病基礎機制提供了新途徑。例如,癌癥中就包括蛋白錯誤折疊、表觀遺傳學改變、代謝異常等等。“有些腫瘤是由一群不均一的細胞組成的,其中的腫瘤細胞在環境中演化,以確保自身生存。而酵母系統將幫助我們進一步理解,表觀遺傳學在腫瘤中的作用,以及它對細胞間相互作用甚至藥物治療效果的影響,”Alex Lancaster說。
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