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Nature免疫學:關閉癌癥的主控蛋白

日期:2013-03-25 09:27:45

淋巴瘤是一類由免疫系統B細胞引起的惡性腫瘤。過去的研究表明,調控轉錄因子Bcl6不僅在機體許多免疫細胞的正常功能中發揮至關重要的作用,并且是大多數侵襲性淋巴瘤生存的關鍵。然而長期以來人們認為這一蛋白過于復雜而無法用藥物靶向。

 

現在來自Weill Cornell醫學院的研究人員報告稱,有可能能夠在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中關閉Bcl6,且不影響它在T細胞和巨噬細胞的重要作用。T細胞和巨噬細胞是維持健康免疫系統的必要條件。這一研究成果發表在《自然免疫學》(Nature Immunology)雜志上。

 

“這一研究發現是一個極大的驚喜,”該研究的主要研究者、Weill Cornell醫學院Raymond Beverly Sackler生物醫學與物理科學中心主任、血液學/腫瘤學教授Ari Melnick博士說。

 

“這意味著,我們開發出的抗Bcl6藥物很有可能,比我們意識到的具有明顯更小的毒性,對于癌癥患者更安全,”Melnick博士說。

 

如果Bcl6完全受到抑制,患者有可能會患上全身性炎癥和動脈粥樣硬化。通過開展這項新研究,Weill Cornell研究人員幫助闡明了可能的風險,并了解了Bcl6控制免疫系統各個方面的機制。

 

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型,是第七位的常見確診癌癥,大部分患者都對當前治療產生耐受。

 

Melnick博士說:“在初次治療后,DLBCL具有很高的復發風險并對當前療法產生耐受。科學家們一直在尋找治療這種難對付的淋巴瘤的正確方法。由于相信Bcl6無法靶向,一些研究人員一直在測試替代的治療方法。本研究強有力地支持了使用Bcl6靶向藥物這一主張。”

 

Melnick和他的同事們曾開發了兩種治療DLBCLsBcl6靶向藥物,對這兩種藥物開展了臨床前測試。兩種實驗性藥物分別是一種模擬肽RI-BPI,以及小分子藥物79-6。新研究便是從這些臨床前測試中獲得的啟示。

 

Melnick說研究結果表明,靶向這一主調控轉錄因子其意義不僅局限于治療DLBCLMelnick博士和其他研究人員近期的研究表明,Bcl6也在一些最具侵襲性形式的急性白血病,以及一些實體瘤中發揮關鍵性的作用

 

轉錄因子負責抑制或促進基因表達,主調控轉錄因子相當于計算機中的CPU——它們的作用調控了不同細胞類型中成千上萬的基因。例如,Bcl6可以控制骨髓中形成的免疫細胞類型,在B細胞、T細胞、巨噬細胞和其他細胞的發育中扮演多個角色,在促使B細胞生成抗體對抗病原體中發揮主要及重要的作用。

 

“當細胞喪失對Bcl6的控制時,便會在免疫系統中形成淋巴瘤。淋巴瘤對Bcl6‘上癮’,因此Bcl6抑制劑能夠強有力且快速地消滅淋巴瘤細胞,”Melnick博士說。

 

當前研究最大的驚喜在于:發現了Bcl6并非行使單一分子機器功能,相反它似乎更像是一把瑞士軍刀,利用不同的工具來控制不同的細胞類型。這一多功能范例有可能代表了其他主調控轉錄因子功能的一個通用模式。

 

“如同瑞士軍刀一樣,轉錄因子將它的大部分工具折疊起來,在任何特定的細胞類型中只開啟一種工具。在B細胞中,它有可能開啟和利用了刀具;在T細胞中,它利用了螺旋拔塞器;在巨噬細胞中,它開啟和利用了剪刀。從醫學的角度來看,令人驚奇之處在于,這意味著你只需要阻止主調控子利用的某些工具來治療癌癥,而不需要消除整把刀。事實上,我們證實除去整把刀是有害的,因為轉錄因子在機體所需的其他細胞中發揮了許多其他的重要作用,”Melnick博士說。

 

在此研究之前,人們并不知道一個主調控子可以如此精細地分隔它的功能。

 

“現在我們知道可以針對疾病的病因,去除一種特異的工具,關閉蛋白的某一特定部分。”

 

研究人員希望這將使DLBCL,以及受到Bcl6和其他主要調控轉錄因子影響的其他疾病極大的獲益。

 


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