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PNAS:分子伴侶的叛變

日期:2013-03-25 09:27:26

研究人員發現,氧化應激能夠讓細胞中的一個良性蛋白叛變,使其成為強大同盟,共同致使神經元死亡。該研究有望幫助人們開發出治療多種疾病的通用方案,文章于三月四日發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。

 

研究人員針對被稱為酪氨酸硝化的氧化應激進行研究,揭示了酪氨酸硝化導致細胞死亡的機制。這一過程涉及了炎癥,可能與多種疾病有關,包括心臟病、慢性痛、脊髓損傷、癌癥、衰老和肌萎縮側索硬化癥(漸凍癥)等等。

 

Oregon州立大學的科學家們進行了近十年的研究,發現酪氨酸硝化會使一種特殊的“伴侶”蛋白發生轉變,轉變后的蛋白被激活,將最終導致細胞死亡。這項發現為相關藥物研發提供了新的途徑。“這是非常令人興奮的結果,能夠給醫療界帶來重大影響,” Oregon州立大學的著名生化教授Joseph Beckman說。

 

“阻止上述酪氨酸硝化過程,就有望防止多種退行性疾病,”Beckman說。“而且研究顯示,藥物可以有效靶標這種被氧化轉變的蛋白。”

 

數十年來,科學家們了解到,細胞的氧化損傷會引發神經退行性疾病、炎癥和衰老。而細胞中的某些分子對這類攻擊要敏感得多,這項研究中的熱休克蛋白90HSP90)就是其中之一。HSP90是細胞中的重要分子伴侶,參與了約兩百種基礎細胞功能。不過,當HSP90上的一個酪氨酸殘基被硝化之后,該蛋白就會產生毒性。

 

“這簡直令人難以置信,僅給一個蛋白增加一個硝基,就會使其產生足以殺死運動神經元的毒性,”Beckman說。“研究顯示,HSP90的硝化會激活促炎癥受體P2X7,啟動一系列危險程序,最終導致運動神經元死亡。”

 

這一機制的獨特之處,使科學家們的發現更為重要。研究人員指出,如果能夠采用藥物,阻止或減少氧化劑對上述脆弱位點的攻擊,將有望同時治療多種疾病。在Beckman的職業生涯中,他對肌萎縮側索硬化癥ALS進行了大量的研究。他認為,HSP90酪氨酸硝化與ALS和脊髓損傷有著密切的聯系。

 

“在大多數人的心目中,心臟病、癌癥、衰老、肝臟疾病、脊髓損傷是完全不同的,” Beckman說?!捌鋵?,這些疾病都與氧化攻擊引起的炎癥反應有關,在這一層面上它們何其相似?,F在我們可以利用這一點,開發通用策略來治療那些看起來并不相關的疾病?!?/SPAN>

 

研究人員強調,這項研究的關鍵是開發了新方法,通過基因工程給HSP90引入硝基酪氨酸。他們由此確定了氧化損傷的確切區域,而這對于靶標這一過程的新藥開發非常重要。

 


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