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Cell:揭開熱點蛋白的關鍵位點

日期:2013-03-01 09:16:14

決定房產價值的首要因素是地段,而決定基因突變效果的首要因素是位置。Baylor醫學院BCM和德克薩斯州兒童醫院的研究人員發現,MECP2蛋白上僅僅相隔兩個氨基酸的突變,就會造成大相徑庭的影響。由此他們確定了MECP2蛋白上的關鍵區域,文章發表在二月二十八日的Cell雜志上。

 

“我們發現,突變位點的微小差異,會大大影響疾病癥狀的嚴重程度,”文章的通訊作者,BCM分子和人類遺傳學教授Dr. Huda Zoghbi說。Huda Zoghbi教授于1999年發現了MECP2基因,并且確定該基因所編碼的蛋白發生缺陷會導致Rett綜合癥。Rett綜合癥是主要影響女孩的遺傳性疾病。

 

MECP2蛋白是甲基化結合蛋白家族中的主要成員,可以與甲基化DNA特異性結合,起到轉錄調節的作用。MECP2突變也會影響一些男性患者,不過這很罕見。這些罕見的男性患者分為兩大類:一類患者患有嚴重的大腦疾病并且會在四歲前夭折;一類患者帶有與Rett綜合癥、發育遲緩或孤獨癥類似的癥狀,可以生存數十年。

 

在這項新研究中,Huda Zoghbi教授及其同事對MECP2有缺陷的男性患者進行了研究,發現該基因上突變位置的微小變化,對疾病癥狀的嚴重程度有很大影響。他們通過分析這些男孩MECP2上突變的定位,提出MECP2蛋白上氨基酸270突變所引發的癥狀,與氨基酸273突變引發的癥狀有顯著差異。氨基酸270突變型蛋白比氨基酸273突變型蛋白要短些。

 

BCM研究生Steven Baker分別構建了攜帶上述兩種突變的小鼠。他發現,與氨基酸270突變型小鼠或者MeCP2缺陷型小鼠(基因敲除)相比,氨基酸273突變型小鼠活得更長,癥狀出現得也較晚。

 

研究人員指出,這樣的差異可能是因為,氨基酸270突變破壞了關鍵性的拓撲結構,該結構又稱AT-Hook結構域,負責與DNA結合。這一結構域遭到破壞,會對該蛋白與DNA的結合方式產生影響,進一步減弱了該蛋白的效力。

 

“患者及其家庭的參與,幫助我們找到了影響MECP2功能的關鍵性區域,” Baker說。

 

研究者們在文章中提出了一個DNA結合模型,即MECP2蛋白與基因組中的許多位點結合,在一些結合位點處,MECP2能夠操縱附近染色質的構架。細胞核中的染色質由DNA及其相關蛋白構成。

 

“我們認為改變染色質構架是MECP2蛋白的功能之一,” Zoghbi說,她也是Howard Hughes醫學研究所的研究員。

 

Baker說,“我們提出了MECP2影響染色質構架的模型,這是許多實驗室共同努力的成果。進一步了解MECP2改變染色質結構的機制,將最終幫助我們理解,為何這一蛋白對于神經元健康如此重要?!?/SPAN>

 


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