Cell:劍指髓母細(xì)胞瘤的死穴
日期:2013-03-01 08:52:19
髓母細(xì)胞瘤是最常見的一種兒童惡性腦瘤。麻省總醫(yī)院MGH的研究者們,確定了髓母細(xì)胞瘤生長和擴(kuò)散所必需的分子通路,該通路涉及了腫瘤細(xì)胞與周圍組織的相互作用,文章發(fā)表在二月二十八日的Cell雜志上。研究人員使用了多種小鼠模型,發(fā)現(xiàn)阻斷這一通路可以抑制髓母細(xì)胞瘤的全部四種分子亞型。
“我們發(fā)現(xiàn),由胎盤生長因子及其受體神經(jīng)纖毛蛋白-1(Nrp1)所介導(dǎo)的信號通路,對于髓母細(xì)胞瘤的生長很關(guān)鍵,這種影響無視分子亞型。研究顯示,這些蛋白的相應(yīng)抗體有望成為治療這種兒童癌癥的新途徑,”文章通訊作者,MGH的Rakesh K. Jain博士說。
髓母細(xì)胞瘤是一種始于小腦的高度惡性腫瘤,約占所有兒童腦瘤的20%,這種疾病在兒童中的普遍性比成人高十倍。盡管手術(shù)、化療和放療能夠顯著改善髓母細(xì)胞瘤患者的存活情況,但也會給患者造成發(fā)育、行為和神經(jīng)學(xué)上的長期副作用,尤其是對于幼齡患者。因此,現(xiàn)在亟需開發(fā)危害較小的治療方式。
此前,比利時Vesalius研究中心的Peter Carmeliet博士發(fā)現(xiàn),胎盤生長因子PlGF能在一些成人腫瘤中阻斷血管生成。他也是這篇Cell文章的共同作者。與其他血管生成蛋白不同,在出生后的發(fā)育過程中并不需要PlGF。因此Jain及其同事Lei Xu博士決定,通過靶標(biāo)PlGF抑制血管生成,來治療兒童腫瘤。研究人員發(fā)現(xiàn),PlGF在所有髓母細(xì)胞瘤中高度表達(dá),而且其受體Nrp的高表達(dá)與髓母細(xì)胞瘤患者的存活率低有關(guān)。
為了研究PlGF在髓母細(xì)胞瘤中的作用機(jī)制,MGH研究人員與美國、比利時、加拿大和德國的科學(xué)家們合作。研究顯示,髓母細(xì)胞瘤所有亞型的患者樣本中均表達(dá)PlGF,而且與常見PlGF受體VEGFR1相比,Nrp1的表達(dá)更為顯著。研究人員在多個小鼠模型中進(jìn)行實驗,發(fā)現(xiàn)PlGF的存在是髓母細(xì)胞瘤發(fā)展所必需的,而且相應(yīng)抗體治療能夠有效抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散,提高小鼠存活率。
研究人員還驚訝的發(fā)現(xiàn),絕大多數(shù)PlGF是由周圍的支持性組織(基質(zhì))產(chǎn)生的,而非腫瘤細(xì)胞。進(jìn)一步研究顯示,腫瘤細(xì)胞釋放的Shh蛋白(sonic hedgehog)會誘導(dǎo)附近的基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)PlGF,而后這些PlGF與腫瘤細(xì)胞上的Nrp1受體結(jié)合,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長。研究者們強(qiáng)調(diào),與直接靶標(biāo)刺激腫瘤生長的突變相比,阻斷PlGF與Nrp1相互作用的療法更具優(yōu)勢,不易使癌細(xì)胞對治療產(chǎn)生抗性。
“人們注意到腫瘤-基質(zhì)相互作用的重要性已有數(shù)十年,這種相互作用對于腫瘤供給血管的生成尤為重要,”哈佛醫(yī)學(xué)院的Jain教授說。“我們發(fā)現(xiàn)的腫瘤-基質(zhì)相互作用是一條完全不同的途徑,在髓母細(xì)胞瘤中靶標(biāo)這一通路進(jìn)行治療,其有效性更為普遍,副作用也更小。PlGF和Nrp1抗體已經(jīng)在成人患者中進(jìn)行過測試,它們很可能對兒童患者同樣安全,不過仍需要在臨床試驗中驗證這一點。”