PNAS:阻斷腫瘤細胞的逃生之路
日期:2013-02-28 09:01:50
膠質母細胞瘤是成人最常見的一種致命性腦腫瘤,由于腫瘤能夠迅速產生耐藥,這種疾病很難治療。隨著研究人員更多地了解腫瘤細胞生長和耐藥的原因,他們發現的一些分子信號有可能會促成新的靶向療法,治療這一致命性的癌癥。
來自Ludwig癌癥研究所Paul Mischel、Web Cavenee和Frank Furnari實驗室的科學家們,協作研究了一個稱作mTOR(mammalian target of rapamycin)的分子信號。在近90%的膠質母細胞瘤中這一信號通路被過度激活,在調控腫瘤生長和生存中發揮至關重要的作用。作為藥物開發靶點,研究人員正在對抑制mTOR信號的治療展開研究調查,然而迄今為止的結果卻令人感到失望:mTOR抑制劑能夠讓腫瘤細胞停止生長,但卻無法殺死腫瘤細胞。
發表于本周《美國科學院院刊》(PNAS)上的一項研究,揭示了一個有關mTOR抑制劑耐藥的意想不到卻極其重要的分子機制,并確定了一種新型的藥物組合可以逆轉這種耐藥。
在故事的初始,研究人員緊密觀測了一種稱作早幼粒白血病基因(PML)編碼的蛋白質。研究人員探討了PML在導致mTOR抑制劑治療耐受中的作用。他們發現當用靶向mTOR信號的藥物治療膠質母細胞瘤患者時,PML水平顯著升高。此外,他們還發現PML上調導致了腫瘤細胞對mTOR抑制劑耐藥。而如果他們抑制腫瘤細胞上調PML蛋白,腫瘤細胞則會對mTOR抑制劑治療產生反應死亡。
“當我們觀察體內模型中的細胞和臨床治療患者時,發現很明顯膠質母細胞瘤強有力地調控PML,使得它們逃脫了mTOR抑制劑治療的效應,”論文的資深作者、加州大學圣地亞哥分校Ludwig研究所成員Paul Mischel博士說。
“我們的研究團隊猜想,如果我們能夠利用一種藥理學方法來除掉PML,將之與一種mTOR抑制劑組合,它有可能會改變細胞反應,從終止生長轉為導致細胞死亡。問題是如何做到?”Mischel說。
先前的研究表明利用低劑量的砷可以導致白血病患者體內的PML蛋白降解。研究小組猜想,加入砷能夠降解PML,它或許能夠逆轉mTOR抑制劑耐藥。在小鼠中聯合使用mTOR和低劑量的砷確實顯現出協同效應,小鼠腫瘤細胞大量死亡,腫瘤顯著縮小,且沒有不良副作用。
Mischel 說:“當前的治療會關閉mTOR信號通路,導致PML上調。腫瘤細胞由此匿藏起來,等待靶信號恢復。當加入低劑量的砷時,它不僅阻止了細胞復返,還關閉了逃生之路殺死腫瘤細胞?!?/SPAN>
這些研究結果提供了初步的臨床證據表明,在小鼠和患者中mTOR抑制促進了PML上調,介導了耐藥。當研究人員對mTOR抑制劑治療前后來自患者的組織樣品進行檢測時,證實了臨床相關性,確定在mTOR抑制劑治療后PML顯著增高。
“這些數據表明了一種治療膠質母細胞瘤的潛在新方法。我們正進一步在人體中測試其可能性,”Mischel說。
上一篇: Nature重要論文:多面出擊,對抗癌癥
下一篇: 抑制腫瘤轉移研究獲進展