被譽(yù)為是朝著努力開(kāi)發(fā)靶向性抗癌治療邁出的重要一步，近期一種治療最常見(jiàn)皮膚癌類型的藥物獲得批準(zhǔn)，對(duì)于患者而言卻是一件喜憂參半的事情。因?yàn)楸M管初期反應(yīng)通常顯著，隨著癌癥對(duì)治療產(chǎn)生耐受腫瘤往往會(huì)再度復(fù)發(fā)。

現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員確定了第二種阻斷Hedgehog信號(hào)通路活性的方法，在這些癌癥中這一信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)往往異常活躍。研究人員希望新治療不僅有一天能幫助對(duì)首選藥物vismodegib（商品名Erivedge）耐藥的癌癥患者，也能夠?yàn)樾麓_診的腫瘤提供一種相比任何單一治療更有效的新型組合治療。

斯坦福大學(xué)皮膚病學(xué)教授Anthony Oro說(shuō)：“這些新的高度靶向性治療能夠很好地發(fā)揮作用。但這種治療是一場(chǎng)與癌癥演化進(jìn)行的競(jìng)賽。在一年內(nèi)，當(dāng)癌癥對(duì)抑制劑耐藥時(shí)，許多的腫瘤會(huì)復(fù)發(fā)。”Oro與斯坦福大學(xué)的幾位研究人員經(jīng)過(guò)多年努力，推動(dòng)了vismodegib于2012年上市。

這項(xiàng)工作對(duì)于患有Gorlin綜合征這一嚴(yán)重疾病的病人尤其具有重要影響。Gorlin綜合征是一種令人痛苦的、病情起伏不定的疾病，遍及身體大部分地方的腫瘤在數(shù)周內(nèi)即可消失，但其常常會(huì)大規(guī)模地復(fù)發(fā)。

然而Oro和同事們的新研究發(fā)現(xiàn)有可能能解決這一問(wèn)題。在新研究中，他們發(fā)現(xiàn)了Hedgehog信號(hào)通路一個(gè)從前未知的元件，其對(duì)于致癌能力至關(guān)重要。阻斷這一稱作aPKC的蛋白的活性，可以阻止小鼠移植皮膚腫瘤的生長(zhǎng)，以及腫瘤細(xì)胞對(duì)vismodegib的耐藥。這一發(fā)表在2月28日《自然》（Nature）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，有可能為未來(lái)用一種以上的特異性靶向藥物治療癌癥鋪平了道路。

Oro曾于去年6月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上連續(xù)發(fā)表三篇論文，描述了vismodegib在治療最常見(jiàn)皮膚癌類型——基底細(xì)胞癌中的效應(yīng)。

Oro 說(shuō)：“雖然這些腫瘤會(huì)響應(yīng)靶向藥物治療發(fā)生演化，我們相信它們只有有限數(shù)量的途徑來(lái)逃避這些治療。如果我們能夠在診斷時(shí)用一些藥物靶向信號(hào)通路中多個(gè)步驟打擊它們，它們或許就不會(huì)那么容易逃避治療。我們已經(jīng)確定了Hedgehog信號(hào)通路的一個(gè)新靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)出了針對(duì)這一靶點(diǎn)的一個(gè)抑制劑，我們希望它將會(huì)在人類癌癥中起作用。”

以特異類型癌癥所顯示的獨(dú)特脆弱點(diǎn)為焦點(diǎn)，這樣靶向性治療可能會(huì)高度有效。它們也能夠?qū)⒎翘禺愋灾委煹母弊饔媒抵磷畹停乐箽罅科渌姆前┬约?xì)胞。但極度特異性促進(jìn)和驅(qū)動(dòng)了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，這或許無(wú)法用一種更廣泛的治療方法進(jìn)行對(duì)抗。許多的研究人員認(rèn)為，多面出擊靶向關(guān)鍵性致癌信號(hào)通路中一個(gè)以上的靶點(diǎn)，有可能是一種對(duì)抗耐藥的有效方法。

論文的主要作者Scott Atwood博士說(shuō)：“我們的目標(biāo)是在診斷之時(shí)提供一種精確的癌癥治療。我們正在朝著開(kāi)發(fā)出更好、更特異性的單一及聯(lián)合治療，減少腫瘤演變導(dǎo)致耐藥的機(jī)會(huì)而努力。”

在果蠅、人類等多種動(dòng)物中，Hedgehog信號(hào)通路對(duì)胚胎發(fā)育的許多方面發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。當(dāng)異常激活時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失控性生長(zhǎng)。16年前，包括斯坦福大學(xué)發(fā)育生物學(xué)教授Matthew Scott在內(nèi)的研究人員，第一次將這一信號(hào)通路與人類癌癥聯(lián)系到一起。自那時(shí)起，世界各地的研究人員，包括斯坦福大學(xué)的大課題組，獲得了更多關(guān)于這一信號(hào)通路以及抑制途徑的認(rèn)識(shí)。

這項(xiàng)工作促使開(kāi)發(fā)出了vismodegib。Vismodegib阻斷了在接近Hedgehog 信號(hào)通路起始處起作用的Smoothened（Smo）。Smo定位于細(xì)胞膜，可向細(xì)胞內(nèi)部發(fā)送信號(hào)。當(dāng)激活時(shí)，它會(huì)啟動(dòng)一個(gè)信號(hào)分子生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致在細(xì)胞核中一種稱作Gli的蛋白支配基因表達(dá)。

Oro和Atwood發(fā)現(xiàn)了在Hedgehog信號(hào)通路中另一個(gè)從前未知的蛋白質(zhì)作用因子aPKC。這一蛋白通過(guò)給Gli添加一個(gè)特異的分子標(biāo)記（這一過(guò)程稱作磷酸化），維持Gli轉(zhuǎn)錄或激活某些基因的能力。磷酸化的Gli這一正反饋環(huán)中，轉(zhuǎn)而刺激aPKC至更高的活性水平。

研究人員從患者處取得人類皮膚癌細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中對(duì)它們進(jìn)行培育并展開(kāi)研究。他們還將基底細(xì)胞癌移植到小鼠身上，構(gòu)建出癌癥模型。研究人員檢測(cè)了這些腫瘤中的aPKC活性和基因表達(dá)譜。

Atwood說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，aPKC在vismodegib耐藥的人類基底細(xì)胞癌中高度活化。這一aPKC正反饋使得腫瘤甚至在存在vismodegib的情況下也能夠極好地生長(zhǎng)。”

當(dāng)研究人員用一種aPKC抑制劑治療負(fù)荷移植腫瘤或Smo抑制劑耐藥腫瘤細(xì)胞的小鼠時(shí)，癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，腫瘤縮小。

研究人員現(xiàn)在致力于優(yōu)化對(duì)aPKC抑制劑的選擇和設(shè)計(jì)。他們也非常感興趣，探討其在涉及Hedgehog信號(hào)的其他癌癥中的效應(yīng)。

Oro說(shuō)：“有許多Hedgehog依賴性的癌癥。在斯坦福大學(xué)我們有許多的研究人員和臨床醫(yī)生準(zhǔn)備開(kāi)展這些治療的臨床試驗(yàn)。這真是令人感到興奮。”