Nature新文章:癌癥形成的推手
日期:2013-02-26 09:09:40
細胞分裂和生長失控是癌癥的重要特征。為了找到新的治療靶點對付這一疾病,科學家們一直在致力闡明失控性細胞分裂等過程中控制基因表達,支持腫瘤形成的機制。
在發表于《自然》(Nature)雜志上的一篇新論文中,來自巴塞羅那生物醫學研究所IRB的Raúl Méndez教授領導實驗室,揭示了一個在CPEB1蛋白控制下,影響了與細胞增殖和腫瘤進展相關的200多種基因的重要機制。研究人員認為,這一在霍奇金淋巴瘤細胞中發現的機制,是促進癌細胞擴散的一個通用調控系統。
研究人員發現,CPEB1縮短了RNAs的某一高度特異性區域。這一區域控制著決定一個RNA分子是否生成蛋白質的大部分信號。“CPEB1使得數以百計刺激細胞去分化和增殖的RNAs松開閘門,生成蛋白質;除了消除細胞核中的RNAs閘,這一蛋白還伴隨RNA到達細胞質,在那里加速了蛋白生成,”Méndez說。
Méndez是CPBE蛋白家族研究的專家。CPBE蛋白家族是在早期胚胎發育過程中發揮積極及至關重要作用的一類RNA結合蛋白。CPEB 家族包含四種蛋白,正常情況下它們的功能相互補充,在疾病狀態時則發揮特異活性。“在發育過程中CPEB蛋白必不可少,在成體中對于干細胞介導的組織再生同樣極其重要。然而如果CPEBs支配的程序持續開啟,細胞會在不應該之時發生分裂,導致腫瘤形成,”Méndez說。
“這一研究發現從治療角度來看具有積極的意義,它意味著如果你從健康細胞中除去CPEB1,它的功能會被其他的CPEB蛋白取代。相比之下,在腫瘤中只有CPEB1有能力縮短這些區域,由此影響腫瘤細胞,”論文的第一作者,Méndez課題組博士后工作人員Felice Alessio Bava說。
這一研究提供了進一步的證據,證實CPEB蛋白有潛力成為治療靶點。在2011年發表在《自然醫學》(Nature Medicine)雜志上的一項研究中,Méndez確定CPEB4“開啟”了數以百計與腫瘤生長相關的基因。新研究揭示了CPEB4在腫瘤中過表達的原因,是因為CPEB1也松開了在健康組織中將CPEB4維持在低水平的閘。“從治療的角度看,這些蛋白彼此控制也是有利的。因為采用一種藥物放大部分抑制作用,就可以導致腫瘤細胞重編程。尋找一種能夠放大這一作用的可行化合物應該更加的容易,”Méndez說。
該實驗室已經開發了一種系統來篩查治療分子,尋找能夠在腫瘤中抑制CPEB作用,同時對健康細胞具有極少副作用的藥物。“當前還沒有藥物能夠在這一水平上影響基因的表達調控。我們的研究發現打開了一個開創性的治療之窗。我們對CPEB蛋白作為靶點的潛力持樂觀態度,”Méndez說。
此外,在設計其他治療的策略時也應考慮CPEB蛋白的作用。
新研究針對通過不同方式加工,但均依賴于CPBE1蛋白的RNA分子進行了細致的基因組分析。其提供的一份清單中,包含的200-300個基因控制調控信號的區域均被除去。這一區域確切地說是microRNAs的結合區域。“許多的抗腫瘤治療試圖干擾microRNA結合,而我們現在發現,CPEB預先除掉了這些區域。科學家們認為,正在開發抗microRNA化合物的制藥公司將可以以此預測它們的靶點是否合適。
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