第四軍醫大學Hepatology揭示癌轉移新機制
日期:2013-02-25 09:08:35
來自第四軍醫大學和華中科技大學的研究人員在新研究中證實,在肝癌中叉頭框蛋白C1(forkhead box C1,FoxC1)表達促進了癌癥轉移,表明了預后不良。研究論文發表在2月5日國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)上。
領導這一研究的是第四軍醫大學的吳開春(Kaichun Wu)教授。其長期從事胃腸疾病的基礎和臨床研究,在胃腸免疫學和腫瘤免疫學方面,尤其是胃癌化學預防、血管生成和炎癥性腸病的研究中取得突出成績。發表論文125篇,其中SCI收錄論文68篇。
肝細胞癌(HCC)是全世界最常見的癌癥類型之一,在全球范圍內腫瘤相關性死亡因素中排名第三,全球每年有超過50萬新患者。我國是肝癌高發國家,每年約有11萬人死于肝癌。肝癌的預防和治療是世界性難題,至今仍缺乏有效治療手段。由于復發和轉移是肝癌切除手術后致命的最常見原因。因此,深入了解肝癌轉移的機制對于開發更有效的治療策略,改善疾病結局具有重要的意義。
FoxC1是轉錄因子Fox家族成員,廣泛存在于人體的多種組織和器官中, 參與胚胎時期眼睛、心臟、腎、腦膜、骨骼發育的調控。作為轉錄因子,FoxC1蛋白通過作用于靶基因的啟動子或與其他轉錄因子相互作用激活轉錄, 并從上皮間質轉化、 細胞信號轉導和血管內皮細胞遷移等多方面影響腫瘤細胞的生長周期和增殖活動。大量的研究證實FoxC1參與了乳腺癌、 前列腺癌、 子宮內膜癌和卵巢癌等多種腫瘤的發生和發展的過程。然而,目前尚不清楚其在肝癌進程中的作用。
在這篇文章中,研究人員證實FoxC1在肝癌轉移中發揮著至關重要的作用。相對于鄰近非癌性組織,肝癌組織中的FoxC1表達顯著增高。FoxC1陽性表達的肝癌患者相比FoxC1陰性表達的患者,總生存期更短,復發率更高。研究人員證實FoxC1表達是切除手術后復發和存活的一個具有重要意義的風險因子。FoxC1過表達可誘導發生EMT特征性改變,肝癌細胞系侵襲性及肺轉移能力增高。當他們下調FoxC1時,發生這一過程受到抑制。
進一步的機制研究揭示,FoxC1通過結合Snai1啟動子反式激活了Snai1表達,由此導致了E-cadherin轉移抑制。抑制Snai1表達可顯著減弱FoxC1促進的侵襲和肺轉移。在人類肝癌組織中,FoxC1表達與Snai1表達呈正相關,而與E-cadherin表達呈負相關。
利用互補DNA微陣列、連串敲除、定點誘變和染色質免疫沉淀分析等方法,研究人員證實神經前體細胞表達發育調控蛋白9 (NEDD9)是FoxC1的一個直接轉錄靶點,與FoxC1介導的肝癌侵襲和轉移相關。
這些結果表明FoxC1通過誘導EMT劑上調NEDD9表達促進了肝癌轉移。因此,FoxC1有可能是肝癌一個有潛力的候選預后標記物及新治療的靶點。
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