細胞的每一次分裂，DNA的每一次復制都會發生DNA雙鏈斷裂。在某些細胞類型中，DNA雙鏈斷裂還發生得相當頻繁。參與日常DNA修復的蛋白有很多，若這些蛋白發生突變，就會導致修復系統崩潰而引發癌癥。細胞修復DNA斷裂有兩個復雜途徑，它們會直接影響整個基因組的穩定性。

BRCA1和53BP1是DNA修復機制中的兩個重要蛋白，乳腺癌和卵巢癌就與這兩個蛋白涉及的修復系統崩潰有關。日前，賓州大學Perelman醫學院癌癥生物學副教授Roger A. Greenberg與博后Jiangbo Tang等人發現了決定這兩個蛋白平衡的關鍵決定因素，文章提前發表在Nature Structural & Molecular Biology雜志的網站上。

BRCA1和53BP1這兩個蛋白分別控制著兩種細胞修復機制：同源重組和非同源末端連接。這兩種修復機制之間的競爭，是決定細胞癌變傾向及癌細胞對化療反應的關鍵因子。研究人員發現二者平衡的關鍵在于乙酰化，即添加乙酰基團的化學修飾。乙酰化水平決定在DNA斷裂處起主導作用的是BRCA還是53BP1。

細胞核中的DNA緊緊圍繞著組蛋白。研究顯示，如果組蛋白H4特定位點上被乙酰化，那么53BP1在DNA斷裂區域的結合就會大大減少。而BRCA1就可以自由工作，啟用同源重組工具來修復DNA斷裂。如果該位點上乙酰化減少，那么53BP1就會在DNA斷裂處勝過BRCA1，啟動非同源末端連接來進行DNA修復。

這一發現有助于解釋，為何帶有BRCA1突變的患者和小鼠模型會對PARP抑制劑化療產生抵抗。有研究顯示，若BRCA和53BP1都不存在，同源重組系統也會啟動，而且 BRCA1突變的癌癥細胞會對PARP抑制劑產生抵抗。

正因如此，Greenberg認為他們的研究可以幫助人們讓PARP化療更為有效，“如果可以抑制特定乙酰化事件，那么就能在BRCA1缺陷的情況下，通過促進53BP1結合到DNA斷裂位點來改善患者對PARP抑制劑的反應。此外，檢測H4乙酰化水平還可以用于預測PARP抑制劑對不同個體的治療效果。”

“研究顯示，當histone H4特定位點上乙酰化時，53BP1就不能有效結合。我們認為這一調節還可能更加復雜，其他調控DNA修復通路的機制還有待進一步研究。這些都將成為癌癥診斷和治療的新靶標。” Greenberg說。